Gastkommentar

Martin Widschwendter © University College London
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Dossier

"Krebs-Früherkennung: Neue Chancen und Herausforderungen"

Gastkommentar

31.01.2018
  • Wien (Gastkommentar) - Wenn man einer Patientin gegenübersitzt, bei der gerade eine Krebserkrankung diagnostiziert wurde, ist die erste Frage meist nicht nach der Therapie, sondern ob man die Erkrankung nicht früher hätte erkennen können. Diese Frage ist auch durchaus berechtigt. Während sich in der Vergangenheit der Großteil der Forschungsaktivitäten auf die Verbesserung der onkologischen Therapie konzentriert hat, fokussiert man heute zunehmend auf die Früherkennung. Je früher ein Krebs entdeckt wird, desto leichter kann er meist behandelt werden und desto besser können die Heilungs- und Überlebenschancen sein.

  • Bei einigen Krebsarten kommen bereits verschiedene Methoden der Früherkennung zum Einsatz:

  • Die Untersuchung von Zellen, die direkt am Ort der Krebsentstehung gewonnen werden, ist die Grundlage für den beispiellosen Erfolg des Früherkennungsprogramms auf Gebärmutterhalskrebs.

  • Mittels regelmäßiger Koloskopie ("Darmspiegelung") bei Menschen über 50, welche alle sieben bis zehn Jahre durchgeführt werden sollte, lassen sich Polypen, aus denen später Karzinome entstehen können, gut feststellen und rechtzeitig entfernen. Obwohl die Koloskopie derzeit wohl eine der effektivsten Screeninguntersuchungen darstellt, beteiligen sich weniger als 20 Prozent der Zielbevölkerung, da sich viele von allfälligen Unannehmlichkeiten der Vorbereitung und Durchführung dieser Untersuchung abschrecken lassen.

  • Die aktuell angewandten Screeningmethoden für die häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen und Männern zeigen die Vor-, aber auch Nachteile der aktuellen Früherkennungs-Strategien sehr deutlich auf. Obwohl sowohl das Mammographie-Screening als auch das PSA-Screening wahrscheinlich dazu beitragen, die Sterblichkeit an Brust- und Prostatakrebs etwas zu senken, stehen demgegenüber zwei Nachteile: Falsch-positive Ergebnisse des Screeningtests führen zu einer Gewebsentnahme aus der Brust bzw. der Prostata, die sich in der feingeweblichen Untersuchung aber dann als kein Krebs herausstellen und dementsprechend zu unnotwendigen Biopsien, Operationen, Angst und Unsicherheit führen.

  • Ein weiterer gravierender Nachteil kann in sogenannten Überdiagnosen und Übertherapien liegen; damit sind die Erkennung und Behandlung von Tumoren gemeint, welche zu Lebzeiten niemals auffällig geworden wären oder zu Beschwerden geführt hätten, hätte man sie nicht mittels PSA oder Mammographie aufgespürt. Etwa 40 bis 50 Prozent aller durch das Screening entdeckten Prostatakrebs- und 15 bis 30 Prozent aller entdeckten Brustkrebserkrankungen sind solche Überdiagnosen und die betroffenen Patienten müssen sich ggf. belastenden Therapien unterziehen und für den Rest ihres Lebens unnötigerweise mit der Angst und Unsicherheit leben, dass der Krebs wieder auftreten kann. Besonders deutlich wurde diese Problematik in einer Studie der Universität Oxford aufgezeigt. Über 1.600 Männer, bei denen mittels PSA-Screening ein lokalisiertes Prostatakarzinom entdeckt wurde, wurden zufällig in eine Strahlentherapie-Gruppe, in eine Gruppe, in der der Tumor chirurgisch entfernt wurde, oder in eine Gruppe, in der der Tumor nur beobachtet und erst bei Fortschreiten aktiv behandelt wurde, eingeteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass es bezüglich Überleben keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen gab, dass allerdings die Gruppe, in der der Tumor nur beobachtet wurde, insgesamt eine wesentlich bessere Lebensqualität aufwies, da nur ein Teil der betroffenen Männer therapieinduzierte Nebenwirkungen (und diese vorteilhafterweise teils erst Jahre nach der Diagnose) in Kauf nehmen mussten.

  • Für viele der hochaggressiven Krebserkrankungen wie Lungen-, Bauchspeicheldrüsen- oder Eierstockkrebs gibt es bis dato keine Möglichkeit eines flächendeckenden Früherkennungsprogrammes.

  • Wie schaut nun ein ideales Früherkennungsprogramm aus und welche Voraussetzungen muss es erfüllen?

  • Der ideale Screeningtest (i) benötigt eine hohe Sensitivität, um diejenigen Personen mit einem bösartigen Tumor früh genug zu erkennen, die, wäre der Tumor erst in einem fortgeschrittenem Stadium durch das Auftreten von Symptomen auffällig geworden, verstorben wären; (ii) benötigt eine hohe Spezifität, um möglichst wenig Individuen als positiv einzuschätzen, bei denen sich in der weiteren Abklärung herausstellt, dass sie gar keinen Krebs haben; (iii) sollte für die Teilnehmer möglichst wenig belastend sein, damit möglichst die gesamte relevante Bevölkerungsgruppe teilnimmt; (iv) sollte im Rahmen einer Untersuchung idealerweise mehrere und nicht nur eine Krebsart erkennen.

  • Ein einfacher Bluttest zur Früherkennung von Krebs, der all die erwähnten Voraussetzungen erfüllt, wäre das Ideal. Aber ist das auch realistisch? Erkenntnisse über Nutzen und Schaden von Früherkennungsprogrammen zu gewinnen, ist enorm aufwendig und es müssen großangelegte Studien mit vielen Tausenden gesunden Teilnehmern über einen relativ langen Zeitraum durchgeführt werden.

  • In meiner Abteilung am University College London haben wir diesbezüglich die weltweit größte Studie durchgeführt, um zu untersuchen, ob entweder regelmäßige Ultraschalluntersuchungen oder Bluttests Eierstockkrebs früher erkennen können. Eierstockkrebs ist die tödlichste gynäkologische Krebserkrankung; 75 Prozent der Patientinnen werden erst in einem Spätstadium diagnostiziert und von diesen überleben weniger als 30 Prozent länger als fünf Jahre, nachdem sie sich einer großen Anzahl von belastenden Therapien unterziehen mussten. Im Gegensatz dazu überleben über 90 Prozent der Frauen, bei denen der Eierstockkrebs im Frühstadium entdeckt wurde. Im Rahmen des United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) wurden zwischen 2001 und 2005 insgesamt 202,639 Frauen zwischen 50-75 Jahren zufällig in drei Gruppen eingeteilt:

  • • eine Ultraschallscreening-Gruppe (US) mit 50,639 Frauen,

  • • eine Blut-Tumormarker-Gruppe (ROCA) mit 50,640 Frauen und

  • • eine Kontrollgruppe mit 101,359 Frauen.

  • In der US-Gruppe wurde jährlich über sieben bis elf Jahre lang ein transvaginaler Ultraschall durchgeführt. In der ROCA-Arm wurde jährlich über sieben bis elf Jahre lang der Tumormarker CA125 im Blut gemessen. Ein Algorithmus - der sogenannte Risk of Ovarian Cancer Algorithm (ROCA), definiert als Funktion des Alters und des Verlaufs des CA125-Spiegels - hat dann bei auffälligem Befund eine weiterführende Bildgebung bedingt.

  • Die Ergebnisse waren eindeutig zugunsten des Bluttests: Die Sensitivität für ein invasives Ovarial-, Eileiter- oder primär peritoneales Karzinom betrug 63 Prozent für die US-Gruppe und 86 Prozent für die ROCA-Gruppe. Das heißt, dass mittels Ultraschall 23 Prozent weniger Karzinome detektiert wurden. Die Spezifität des Ultraschalls war im Vergleich zum ROCA wesentlich geringer. Das bedeutet, dass sich für jedes in der US-Gruppe entdeckte Karzinom 17 Frauen unnötigerweise einer Operation in Vollnarkose unterziehen mussten, wohingegen das nur für vier Frauen in der ROCA-Gruppe zutraf. Dementsprechend waren viermal so viele Frauen in der US-Gruppe (verglichen mit der ROCA-Gruppe) von schweren Komplikationen durch überflüssige Operationen betroffen. Im Gegensatz zum Ultraschall, der keine Verbesserung des Diagnose-Stadiums bedingte (nur 23 Prozent wurden in Frühstadien diagnostiziert), konnte in der ROCA-Gruppe der Eierstockkrebs bei 38 Prozent in einem Frühstadium entdeckt werden. Das ROCA-basierte Screening führt zu praktisch keiner Überdiagnose (in der ROCA-Screening-Gruppe wurden insgesamt gleich viele Karzinome wie in der ungescreenten Kontroll-Gruppe diagnostiziert). Da nur eine einfache Blutuntersuchung notwendig ist und das nicht als Belastung wahrgenommen wird, ist die kontinuierliche Teilnahmerate sehr hoch (über 81 Prozent der Teilnehmerinnen haben jedes Jahr pünktlich den Bluttest durchführen lassen).

  • Neben dem Nachweis von Proteinen wie dem CA125-Wert im Blut haben die vergangenen zehn bis fünfzehn Jahre gezeigt, dass veränderte DNA, welche im flüssigen Anteil des Blutes (also im sogenannten Serum oder Plasma) nachgewiesen wird, das Vorhandensein von Erkrankungen mit hoher Sensitivität anzeigen kann. Zum Beispiel hat die Analyse von fetaler DNA im mütterlichen Blut in den vergangenen Jahren die Pränataldiagnostik vollkommen revolutioniert. Dasselbe Prinzip ist auch bei der Krebserkennung durch den Nachweis von tumorspezifisch abgeänderter DNA im Blut ("liquid biopsy") möglich. Wir haben im Rahmen eines europäischen Forschungsprogramms (FP7 EpiFemCare) zeigen können, dass der Nachweis von Tumor-DNA bei Eierstockkrebs in 60 Prozent der Fälle zu einer bis zu zwei Jahre früheren Entdeckung als bisher führen kann. Kollegen aus den USA haben kürzlich zusätzlich berichtet - allerdings anhand von Untersuchung bereits erkrankter Teilnehmer, dass durch die Analyse von Proteinen und Tumor-DNA annähernd 100 Prozent aller Patientinnen mit Eierstockkrebs und ein großer Prozentsatz von Patienten mit anderen Krebserkrankungen von Lunge, Brust, Leber, Bauchspeicheldrüse und Darm erkannt werden können. Kollegen aus Hong Kong haben vor einigen Monaten die erste prospektive Studie, welche Tumor-DNA im Blut als Früherkennungsmarker untersucht hat, publiziert. Anstatt der bis dato 19 Prozent konnten nun mittels Nachweis von Tumor-DNA im Blut 71 Prozent aller bösartigen Tumore des Nasen-Rachenraums in einem Frühstadium entdeckt werden.

  • Was sind nun die nächsten Schritte, um dem Ziel näher zu kommen, aggressive Tumoren früher zu erkennen und dadurch vermehrt heilen zu können?

  • Wir planen, ein groß angelegtes Projekt zur Früherkennung von Eierstockkrebs, in dem wir die Erkenntnisse der beiden oben erwähnten Studien (UKCTOCS und EpiFemCare) zusammenführen und einer großen Gruppe von Frauen ab 50 Jahren (oder bei hohem familiär bedingten Risiko auch bereits ab 35 Jahren) jährlich einen Bluttest anbieten, der einen kombinierten Test auf den Tumormarker CA125 und Tumor-DNA darstellt. Ziel dieser Studie ist es, über 50 Prozent der Krebsfälle in einem Frühstadium zu diagnostizieren, in dem über 90 Prozent aller Frauen überleben.

  • Unsere Arbeit in Europa beschränkt sich aber nicht nur darauf, Krebs früher zu erkennen, sondern wir wollen das Entstehen der Krebserkrankungen verhindern. Wir glauben, dass die Medizin des 21. Jahrhunderts von 4 Ps geprägt werden wird (P4Medizin): Prävention, Prädiktion, Personalisierung (der Früherkennung und Therapie) und Partizipation (Einbindungen der gesamten Bevölkerung und nicht nur der bereits klinisch Erkrankten).

  • Die Prävention des Gebärmutterhalskrebses mittels Impfung gegen humane Papillomaviren (die den Gebärmutterhalskrebs verursachen) ist ein medizinischer Durchbruch. Diese jahrzehntelange Forschung war deshalb von so großem Erfolg gekrönt, weil exogene Viren die Hauptauslöser der Erkrankung sind. Dies trifft nicht für die allermeisten anderen Krebsformen zu, deren Ursachen multifaktoriell sind, also bedingt durch verschiedene genetische Faktoren und Umwelteinflüsse. Wir suchen deshalb in den multidisziplinären transeuropäischen H2020 Forschungsprogrammen FORECEE, BRCA-UNITE, BRCA-ERC und BRCA-PROTECT Antworten auf die folgenden Fragen: Wie und warum entstehen Brust- und Eierstockkrebs? Lassen sich krebsauslösende Faktoren blockieren? Wie können wir die Effektivität dieser präventiven Strategien beim Menschen messen? Wie gut können wir mittels der Analyse des Epigenoms - also der Software unserer Zellen - die Wahrscheinlichkeit, an einem tödlichen Krebs zu erkranken, voraussagen?

  • Die Bevölkerung, die Politik, multidisziplinäre Forschergruppen und die Industrie sind gemeinsam gefordert, neue Lösungen und Strategien zur Krebsfrüherkennung und -prävention zu erarbeiten und zu implementieren.

Zur Person

Martin Widschwendter, Professor für frauenspezifische Tumorerkrankungen am University College London

Martin Widschwendter ist Professor für frauenspezifische Tumorerkrankungen am University College London, Leiter des UCL Department of Women’s Cancer und Gynäko-Onkologe am UCL Hospital. Nach seinem Medizinstudium, der Facharztausbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe und Habilitation in Innsbruck, war er bis 2002 am Norris Comprehensive Cancer Centre der University of Southern California, Los Angeles, bevor er das erste in Österreich zertifizierte Brustzentrum etablierte und leitete. Seit 2005 arbeitet er in London, wo er zuerst eine Zusatzfacharztausbildung für gynäko-onkologische Chirurgie absolvierte, 2007 zum Consultant und 2009 zum Full Professor und seit 2011 zum Leiter des Departments bestellt wurde. Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte, welche durch die Europäische Kommission und seiner Charity The Eve Appeal gefördert werden, sind die Früherkennung und Prävention frauenspezifischer Tumorerkrankungen. Neben zahlreichen Auszeichnungen erhielt Martin Widschwendter 2017 vom European Research Council einen Advanced Grant, um die Krebsentstehung bei Frauen mit vererbten BRCA-Mutationen zu verstehen und neue Strategien zur Prävention von Brust- und Eierstockkrebs zu entwickeln.

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