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Eine Killerimmunzelle in rasterelektronenmikroskopischer Nahaufnahme © MedUni Innsbruck/Pfaller
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Krebstherapie: Experten hoffen auf Umschulung des Immunsystems

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31.01.2018
  • Wien/Innsbruck (APA) - Einer besonders perfiden Strategie von Tumorzellen tritt man mit der Immuntherapie entgegen: Die entarteten Zellen entziehen sich mittels Tarnung dem körpereigenen Abwehrsystem. Durch den Einsatz spezieller Medikamente werden sie für die Immunabwehr wieder zum Ziel. Die Erfolgsraten sind jedoch erst gering, Tiroler Forscher wollen für mehr Treffsicherheit sorgen.

  • Im Gegensatz zu herkömmlichen Krebstherapien hat die Immuntherapie den entscheidenden Vorteil, dass die Medizin jene Kräfte gegen den Tumor ins Feld führt, die dem Körper innewohnen. Der Eingriffspunkt bei der Immuntherapie sind Immun-Checkpoints. Solche befinden sich beispielsweise auf der Zellmembran von weißen Blutzellen (T-Zellen), die eine zentrale Rolle in der Immunantwort einnehmen. Sie suchen unablässig nach körperfremden Strukturen und spüren diese mittels Schlüssel-Schloss-Prinzip auf.

  • Tarnen und täuschen

  • Finden entzündungshemmende Immun-Checkpoints bestimmte Strukturen (Schlüssel) auf der Oberfläche einer Zelle, dann nehmen sie diese als körpereigene Zellen wahr und sehen davon ab, andere Teile des Immunsystems zum Angriff zu rufen. Viele Tumorzellen bilden jedoch ebenfalls solche Schlüssel aus und gaukeln damit den T-Zellen oft erfolgreich vor, dass sie gesunde Körperzellen sind.

  • Mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren - bisher sind das Medikamente mit monoklonalen Antikörpern - werden entzündungshemmende Checkpoints, also quasi die Schlösser auf den T-Zellen, dauerhaft besetzt und gesperrt. So sind Signalgeber für ein Unterbleiben eines Angriffs ausgeschaltet. Konkret zielen die Medikamente darauf ab, entweder durch die Hemmung des Zelloberflächenfaktors CTLA-4 oder über die Verhinderung des Kontakts zwischen PD-1 oder PD-L1-Proteinen von Tumor- und Immunzellen die Abwehrzellen wieder zu einer Attacke zu bringen. Unter Arzneimittelnamen wie Pembrolizumab, Nivolumab oder Ipilimumab werden diese Antikörper vor allem in der Behandlung von schwarzem Hautkrebs (Melanom) und bei bestimmten Formen von Lungenkrebs eingesetzt.

  • Allerdings sprechen lediglich zehn bis allerhöchstens 20 Prozent der Krebskranken, die mit solchen Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, längerfristig auf die Therapie an. Obwohl bereits Biomarker diskutiert werden, die im Vorhinein darauf hinweisen könnten, ob eine solche Therapie anschlägt, ist eine Vorhersage noch nicht möglich. Über Kombinationen mit anderen Therapieformen will man die Erfolgsraten erhöhen. Dem noch unsicheren Erfolg stehen überdies Kosten von über 100.000 Euro pro Jahr für eine Behandlung gegenüber, trotzdem hegen Wissenschafter angesichts des Ansatzes große Hoffnungen.

  • Das gilt auch für den Leiter des Christian Doppler-Labors für Krebsimmuntherapie in Innsbruck, Gottfried Baier. "Ich war noch nie so begeistert wie über die Ergebnisse der Immun-Checkpoint-Therapie. Für mich persönlich stellen diese Therapieerfolge dank Checkpoint-Inhibitoren das Faszinierendste überhaupt in den letzten 25 Jahren der Krebsforschung dar. Obwohl bisherige Ansätze sensationelle Durchbrüche erzielt haben, steckt die Krebsimmuntherapie aber noch in den Kinderschuhen", sagte der Wissenschafter von der Medizinischen Universität Innsbruck zur APA. Vor allem sei sie noch "viel zu teuer". Bleibt das so, habe der Ansatz angesichts der Häufigkeit von Krebserkrankungen kaum eine Zukunft.

  • Starke Nebenwirkungen bei Lungenkrebs und Melanom

  • Bei Tumoren wie dem Lungenkrebs und dem Melanom sei die Prognose trotz Immuntherapie immer noch relativ düster. Zwischen ihnen und der Umgebung besteht eine Barriere, "das heißt, die sehr großen monoklonalen Antikörper kommen schwer in die soliden Tumore hinein, deshalb muss man sie auch so hoch dosieren", so Baier. Außerdem ist der Weg über CTLA-4 und PD-1 sehr unspezifisch, denn diese Inhibitoren finden sich im ganzen Körper. Nach der Gabe kommt es daher sehr oft zur "Autoimmuntoxizität", im Zuge derer sich das scharf gestellte Abwehrsystem gegen andere Strukturen wendet. Baier: "Hat man etwa eine genetische Disposition für Multiple Sklerose, wird durch die Therapie die Veranlagung geweckt." Die massiven Nebenwirkungen führen bei vielen Patienten zum Abbruch der Therapie.

  • Bisher muss man daher sagen, dass sich mit dem Ansatz etwas tun lässt, aber eher nicht mit diesen ersten Methoden. Im Zuge des momentanen "Hypes" bemühen nun weltweit viele Gruppen darum, mehr Treffsicherheit zu erzielen. Die rund zwanzig Personen zählende Arbeitsgruppe in Tirol hat über 25 Jahre nach Immun-Checkpoints gesucht, die vor allem in T-Zellen lokal im entzündeten Tumorgewebe hochreguliert sind. "Wenn man diese Immun-Checkpoints hemmen könnte, hätte man dank der räumlichen Begrenzung im Körper auf das Tumorgewebe keine Autoimmuntoxizität zu erwarten", sagte Baier.

  • Ein Trick vieler Krebsarten

  • Tatsächlich konnten die Tiroler Wissenschafter solche Therapiezielstrukturen identifizieren. Diese liegen im Gegensatz zu Oberflächenrezeptoren innerhalb der T-Zellen. Besonders interessant sei der Transkriptionsfaktor "NR2F6", den der Tumor in den T-Zellen im entarteten Gewebe massiv hochreguliert, um sich zu schützen. Auf genau diesen "NR2F6"-Trick dürften relativ viele entzündungsabhängige Krebsarten, die solide Tumore ausprägen, zurückgreifen.

  • Es stellte sich zudem heraus, dass "NR2F6" mit deutlich kleiner dimensionierten, niedermolekularen Wirkstoffen blockiert werden kann. Das würde eine stark verbesserte Diffusion des Arzneimittels in das Tumorgewebe ermöglichen und auch die Probleme mit den enormen Kosten lösen, da diese pharmakologischen Substanzen "relativ günstig sein werden. So könnte diese Behandlungen schon als erste Therapie eingesetzt werden, und nicht erst wie heute wenn klassische Behandlungsformen nicht angeschlagen haben und die Patienten bereits von Krankheit und Chemotherapie oft schon sehr geschwächt sind. Wenn es auch noch stimmt, dass dieser lokale Checkpoint nur in T-Zellen des humanen Tumorgewebes ist, hätten wir auch die Nebenwirkungen minimiert", so der Biochemiker, der einräumte, dass das "ziemlich ambitioniert" klingt.

  • Die Daten aus Mausmodellen sowie aus Analysen menschlicher Lungenkrebsbiopsien seien allerdings "derart bemerkenswert, dass ich mich schon traue, über eine klinische Anwendung zu spekulieren". Im Rahmen des Anfang 2017 eingerichteten CD-Labors will man nun in Kooperation mit dem japanischen Pharmaunternehmen Daiichi Sankyo die Erkenntnisse bald in Richtung klinischer Anwendung bringen. Baier: "Unser 'österreichischer Weg' soll also eine völlig neue Klasse von Krebs-Immuntherapeutika entwickeln und die Immuntherapie erst auf die Stufe heben, wo sie auch hingehört." Neben den Wissenschaftern in Österreich arbeiten in Japan momentan rund 100 Chemiker an der Entwicklung.

  • Service: Weitere Informationen zu Forschungsgruppe: http://baierlab.com

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