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LBI forscht an neuen Verfahren zur besseren Therapiefindung © LBG/Schewig-Fotodesign
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"Wollen keinen Tumor-Screenshot, sondern Live-Beobachtung"

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31.01.2018
  • Von Sylvia Maier-Kubala / APA-Science

  • Wien (APA-Science) - Auf der Suche nach Biomarkern eröffnet die Molekularbiologie der Krebsdiagnostik neue Möglichkeiten: Am Ludwig Boltzmann Institut Applied Diagnostics wird an dualen Biomarkern für Prostata- und Dickdarmkrebs geforscht. Man will mithilfe eines Flüssigbiopsie-Bluttests und molekularer Bildgebung in kurzer Zeit genaue Informationen über Art und Eigenschaften eines Tumors gewinnen und den Krankheitsverlauf quasi live beobachten. Das soll die Suche nach der richtigen Therapie beschleunigen.

  • Wird heute Krebsgewebe untersucht, so erhält der Pathologe einen Dünnschnitt vom Tumor und sieht sich die Histologie, die zelluläre Zusammensetzung des Präparats und die vorhandenen Proteine an. Aber was er auch erkennt, es ist eine reine Momentaufnahme. "Unser Ziel ist es, eine Art In-vivo-Pathologie zu erreichen: Wir wollen wirklich beobachten können, wie sich eine Krankheit entwickelt und frühzeitig erkennen können, wie oder ob der Patient auf eine Therapie reagiert", erzählt Gerda Egger, Leiterin der Programmlinie Molekulare Pathologie, gegenüber APA-Science.

  • Derzeit startet man bei fortgeschrittenen Kolonkarzinomen als erstes mit Chemotherapie und hofft, dass die Metastase abstirbt oder kleiner wird, und man operieren kann. "Aber es gibt Patienten, die nicht auf die Chemo ansprechen. Es wäre schön, wenn man das nicht erst nach Wochen weiß, sondern schon nach zwei Tagen", erläutert die Forscherin ihre Zielsetzung.

  • Tumor-DNA gelangt ins Blut

  • Erreicht werden soll das einerseits durch Liquid Biopsies, Flüssigbiopsien. Ein Tumor wächst schnell, gibt aber immer wieder auch absterbende Zellen ab. Dieses genetische Material kann im Blut nachgewiesen werden. "Wir suchen also nach Mutationen der DNA. Zudem spüren wir epigenetische, also chemische Veränderungen auf der intakten DNA auf. Diese können spezifisch für einen Tumor sein", erläutert die Molekularbiologin, deren Spezialforschungsgebiet die Epigenetik ist.

  • Zum anderen will man diese Technologie mit der molekularen Bildgebung der Nuklearmedizin kombinieren. Dabei werden Zielmoleküle - sie sind für das starke Wachstum der Krebszellen verantwortlich - im Körper bildlich dargestellt. "Wenn wir mutierte DNA oder epigenetische Veränderungen entdecken, können wir den Tumor schon ein wenig klassifizieren. Den Nuklearmedizinern gelingt es im besten Fall, das Zielmolekül zur Bildgebung zu verwenden und ganz gezielte Tracer (Anm.: radioaktiv markierte Substanzen, Radiopharmaka) für die Tumordarstellung zu entwickeln. Ein Ganzkörper-Scan zeigt dann, ob der Tumor noch lokal oder schon metastasiert ist", so die Expertin. Das hat natürlich Einfluss auf die Wahl der Therapie.

  • Tracer mit therapeutischer Wirkung entwickeln

  • Vielfach seien die Tracer, die jetzt entwickelt sind oder verwendet werden, metabolische Tracer. Das heißt, diese Substanzen nehmen am Stoffwechsel teil. "Wir möchten aber künftig vermehrt Zielstrukturen verwenden, die auch therapeutisch wirksam sind. So könnte ein Oberflächenrezeptor, der verantwortlich für das Zellwachstum ist, mit Therapeutika blockiert und auch mit der Bildgebung molekular dargestellt werden", hofft Egger.

  • Wird der Krebs früh erkannt, ist das operative Entfernen des Tumors immer noch die beste Therapie und hat auch die größten Erfolgschancen. Schwierig werde es, sobald der Tumor invasiv sei, sich die Tumorzellen im Blut bewegen. Dann ließe sich mit Kombinationstherapien, die den Tumor von möglichst vielen Seiten gleichzeitig attackieren, der beste Erfolg erzielen, meint Egger. Neben der Stärkung des eigenen Immunsystems (siehe"Krebstherapie: Experten hoffen auf Umschulung des Immunsystems") und einem gezielten Angriff auf die Oberflächenrezeptoren sieht sie auch in noch wenig erforschten epigenetischen Therapien eine große Chance. "Dabei wird der Charakter einer Zelle verändert. Forschern ist es bereits gelungen, resistente Zellen manchmal wieder sensitiv zu machen", weist sie auf das Potenzial hin.

  • Liquid Biopsy: Nicht geeignet zur Früherkennung

  • Flüssigbiopsien haben den Vorteil, dass sie minimalinvasiv sind. "Die kann ich regelmäßig wiederholen. Eine Gewebebiopsie lässt sich nicht alle paar Wochen durchführen", betont die Forscherin. Tatsache hingegen ist, dass die Flüssigbiopsie am besten bei sehr fortgeschrittenen Tumoren mit Metastasen funktioniert und sich, zumindest derzeit, nicht zur Früherkennung eignet. "Tumor-DNA ist nur in geringsten Mengen im Blut und wird auch schnell abgebaut, es ist also immer auch ein wenig Glück dabei, sie zu finden", schränkt die Molekularbiologin ein.

  • Für das Prostatakarzinom wird am LBI auch an der Entwicklung eines Harntests geforscht. Hier stoße man aber auf Schwierigkeiten. "Sie scheiden zwar auch Tumor-DNA in den Urin ab, aber nicht hundertprozentig", so die Forscherin. Bei manchen Patienten finde man viel, bei manchen nichts. Nur bei Blasenkrebs scheine der Urintest besser zu funktionieren. Auch sei die Menge an Genmaterial im Blutplasma wahrscheinlich immer größer als im Urin oder Speichel, auf dem in der Diagnostik ebenfalls große Hoffnungen liegen. Am AKH setzt man Liquid Biopsies therapiebegleitend bereits bei Lungenkrebspatienten ein, dabei wird Tumor-DNA aus dem Blutplasma nachgewiesen.

  • Generell sei die Früherkennung bei Prostatakrebs nicht optimal. "Ab einem gewissen Alter werden Männer auf den PSA-Wert getestet. Das Ergebnis ist eher eine Überdiagnose", so Egger, weil der PSA-Wert manchmal auch bei gutartigen Veränderungen ansteige oder sogar, wenn man vor der Messung Sport getrieben habe. "Bei überhöhten Werten muss aber eine Biopsie folgen. Trifft die Biopsienadel nicht genau den Bereich, wo der Tumor sitzt, ist die Biopsie negativ - aber der PSA-Wert bleibt hoch. Das bedeutet eine zweite Biopsie und ist für den Patienten auch psychologisch belastend."

  • Geforscht werde am LBI auch an prädiktiven Biomarkern. Diese erlauben eine Prognose, ob ein Patient auf eine gewisse Art der Chemotherapie ansprechen wird oder nicht. Der beste Test dieser Art sei ein blutbasierter Test für Hirntumore, der sich bereits am Markt befinde.

  • Routine bei Lungen- und Dickdarmkarzinom

  • In der Routine wird die Flüssigbiopsie bereits eingesetzt, am AKH Wien etwa für Lungen- und Dickdarmkrebspatienten. "Wenn ein Tumor ein bestimmtes Oberflächenmolekül exprimiert, kann man die Tumorzellen mit einer Therapie schon gezielt treffen", sagt Egger. Leider mutieren die Krebszellen dann sehr häufig und entwickeln Resistenzen gegen das Medikament. Durch Liquid Biopsies während der Behandlung lässt sich verfolgen, ob die Mutation schon da ist oder ob der angesteuerte Rezeptor (Zielmolekül) noch Wildtyp (Anm.: mit unveränderter DNA) ist, sprich, ob die Therapie noch wirkt oder abgeändert werden muss.

  • Hier ergeben sich durch die personalisierte Medizin neue Herausforderungen: "Jetzt gibt es die erste Generation von Medikamenten gegen eine Mutation. Mutiert die Zelle erneut, muss die nächste Generation entwickelt werden und so weiter."

  • Ethische Fragen

  • Die personalisierte Medizin gibt neue Antworten, aber wirft auch Fragen auf. "Zuallererst: Was will der Patient? Man kann nicht immer über ihn drüber bestimmen", so Egger. "Und wie ist das ethisch vertretbar, dass ein Biomarker die Patienten in zwei Gruppen teilt - für die eine gibt es passende Therapien, die andere lasse ich fallen?" Am LBI wird in einer eigenen Programmlinie zu Ethik und Gesundheitsökonomie auch untersucht, wie realistisch die gesetzten Ziele sind und ob tatsächlich ein Patientennutzen erkennbar ist. "Können wir Menschen unnötige Therapien ersparen? Da geht es ja nicht nur um viel Geld, sondern auch um zum Teil schwere Nebenwirkungen", betont Egger. Zudem werde die Frage der Kosten - gerade die gezielte Krebstherapie (Anm. targeted therapies) und klarerweise auch die Bildgebung sind sehr teuer - werde eingehend analysiert. "Da sind sehr viele gesellschaftsökonomische und ethische Punkte abzuklären", gibt die Molekularbiologin zu bedenken.

  • Gewinnen nur im Team

  • Geforscht wird am LBI interdisziplinär und verschränkt. Molekularbiologen, Nuklearmediziner, Radiopharmazeuten, Chemiker, Gesundheitsökonomen, Ethikexperten, Onkologen, Chirurgen, Urologen, Industriepartner und eine Bioinformatikerin arbeiten eng zusammen. "Ich bin ja Molekularbiologin und habe oft gar nicht die klinischen Fragestellungen. Wir können eigentlich nur im Team gewinnen", ist Egger überzeugt und streicht die Unterstützung der Pathologie hervor. "Von jedem Patienten, der operiert wird, kommt eine Gewebeprobe in die Pathologie und wird dort archiviert. Wir haben ein Archiv von zigtausenden Proben aus Jahrzehnten gesammelt, da können wir auch retrospektive Studien machen." Man kann sich beispielsweise eine Patientenkohorte heraussuchen und untersuchen, welche epigenetischen Veränderungen bei Lebermetastasen zu finden sind.

  • Da große Datensätze generiert werden, wenn eine Tumorentität untersucht werden, kommt der Bioinformatik eine große Rolle zu. "Da fehlen in Österreich wirklich Leute", weist Egger auf ein zukunftsträchtiges Feld in der Forschung hin, auch wenn einige Universitäten und Fachhochschulen (Universität Wien, Johannes Kepler Universität Linz, Medizinische Universität Wien, Fachhochschule Campus Wien, Fachhochschule OÖ) bereits entsprechende Ausbildungen anbieten. "Die verfügbaren Bioinformatiker kommen meist aus der Mathematik. Unsere Bioinformatikerin weist einen Zoologie-Hintergrund auf und hat ihren PhD in einer Bioinformatik-Gruppe gemacht." Beide Zugänge hätten ihre Vor- und Nachteile, was Programmierkenntnisse oder das Verständnis für biologische Fragestellungen betreffe.

  • LBI: Forschung mit Perspektive

  • Das LB-Institut ist für vier Jahre finanziert, nach einer Evaluierung ist die Verlängerung um weitere drei Jahre möglich. Doch auch danach soll das Institut "nicht zusperren, sondern integriert werden oder eine Ausgründung erfolgen", erläutert die Molekularbiologin die Zielsetzung der Ludwig Boltzmann Gesellschaft. "Das Ziel ist ja, dass wir unsere Wissenschaft in die Praxis, zum Patienten, bringen." Partner aus der Industrie und Wirtschaft unterstützen das Institut dabei, einen Bluttest-Kit zu entwickeln. Die klinische Pharmakologie ist ebenfalls schon an Bord. Bereits in den ersten vier Jahren sind zwei kleine klinischen Studien geplant.

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