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Genveränderungen in Kalziumtransporter gefunden, die ihn daueraktiv machen © APA (dpa)
Genveränderungen in Kalziumtransporter gefunden, die ihn daueraktiv machen © APA (dpa)

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Forscher: Ständige Kalzium-Aufnahme macht Zellen krebskrank

28.11.2017

Kalzium steuert im Körper viele lebenswichtige Funktionen - ist der Kalzium-Haushalt aber gestört, können Krankheiten wie Krebs entstehen. Dafür können Veränderungen (Mutationen) in einem Transporter namens Orai1 verantwortlich sein, die ihn daueraktiv machen und ungehemmt Kalzium einströmen lassen, fanden österreichische Forscher heraus. Die Studie erschien im Fachjournal "Science Signaling".

Ein Team um Irene Frischauf vom Institut für Biophysik der Universität Linz und Rainer Schindl vom Institut für Biophysik der Medizinischen Universität Graz durchforstete eine internationale Krebs-Datenbank, in der Erbgut-Veränderungen bei 11.000 Patienten verzeichnet sind, nach Mutationen im Kalzium-Transporter Orai1. Dabei fanden die Forscher verschiedene Veränderungen.

Kalzium darf nur bei leerem Speicher in gesunde Zellen

Sie untersuchten in Zellkultur-Experimenten, wie sich diese Veränderungen auf den Kalzium-Haushalt auswirken. Bei einigen davon war der Transporter im Dauereinsatz und ließ ungehemmt Kalzium passieren, selbst wenn genug in den Zellen war, erklärte Frischauf im Gespräch mit der APA. In gesunden Zellen gewährt Orai1 hingegen Kalzium nur dann Eintritt, wenn die internen Speicher fast leer sind.

"Weil Kalzium auch ein Wachstumssignal ist, können sich Zellen mit solchen Orai1-Mutationen quasi unaufhörlich vermehren und ausbreiten, was eine der Haupteigenschaften von Krebszellen ist", sagte die Forscherin. Ständig aktive Orai1-Transporter förderten in den Experimenten zusätzlich Phänomene, bei denen die Zellen ihre "Zellkraftwerke" oder sich selbst angreifen (Mito- und Autophagie), die ebenfalls zur Tumor-Progression beitragen.

Die Forscher inspizierten die unterschiedlichen Orai1-Veränderungen mit biochemischen, elektro-physiologischen und strukturellen Analysen und fanden dabei heraus, dass es verschiedene Möglichkeiten gibt, wieso der Transporter die Kontrolle über seine Aktivitäten verlieren kann. Bei einer Mutation war zum Beispiel die Pore vergrößert, durch die Kalzium einströmt. Mithilfe der Experimente lernten sie außerdem die Porenstruktur näher kennen, die zuvor nicht bekannt war, und wie Kalzium durch die geöffneten Kanäle transportiert wird.

Rolle von Eiweißstoff "Calmodulin" geklärt

In einer weiteren Studie fand ein Team um Hermann Gruber vom Institut für Biophysik der Universität Linz ein weiteres Detail zur Regulation von Orai-Transportern durch einen Eiweißstoff namens "Calmodulin" heraus. Er hat die Form von zwei "Fäustlingen", die über eine kurze Spiralfeder verbunden sind, so die Forscher in einer Aussendung.

Bei einem hohen Kalzium-Spiegel binden an jedem Fäustling zwei Kalzium-Ionen. Sie bilden daraufhin quasi geöffnete Handflächen und die Spiralfeder streckt sich. Die beiden "Hände" erfassen zwei nebeneinanderliegende Orai-Zylinder und schließen so den Kanal, erklären sie im Fachjournal "Angewandte Chemie". Dadurch kann Calmodulin im Normalfall einen überhöhten Kalzium-Spiegel verhindern.

Service: "Science Signaling"-Arbeit: http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.aao0358; "Angewandte Chemie"-Arbeit: http://dx.doi.org/10.1002/anie.201708667

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