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Klinische Forschung kommt kaum mit Auffinden neuer Wirkstoffe zurecht © APA (dpa)
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Neue Therapien kämpfen gegen "Flaschenhals" in Entwicklung

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31.01.2018
  • Wien (APA) - Auf molekulare Charakteristika der Krebszellen beim einzelnen Patienten ausgerichtete Medikamente, die moderne Immuntherapie, neue Krebsvakzine und Zell-basierte Behandlungsmethoden (z.B. CAR-T-Zellen) sollen die Krebstherapie revolutionieren. Optimalen Effekt garantiert nur eine optimale Kombination mit Chirurgie, Strahlen- und/oder Chemotherapie. Ein Forschungs-"Flaschenhals" bedroht den Erfolg.

  • Dabei ist gerade die Erprobung neuer Therapieansätze inklusive Kombinationen verschiedenster Methoden zur Krebstherapie für Patienten und Wissenschaft von entscheidender Bedeutung. In solchen Studien aufgenommene Krebskranke haben insgesamt eine bessere Überlebenschance, weil sie intensiver betreut werden. Ein Teil der Patienten bekommt sofort die neuesten Medikamente - lange vor der offiziellen Zulassung durch die Arzneimittelbehörden. Die Ärzte an den beteiligten Behandlungszentren - Universitätskliniken und Krankenhäusern mit Onkologie-Abteilungen - sind dadurch immer am neuesten Stand des Wissens, die Therapeutika werden im Rahmen von Studien kostenlos zur Verfügung gestellt. Schließlich: Bei positivem Abschluss einer Studie mit einer neuen Therapie wird diese binnen kürzester Zeit für die geeigneten Patienten erhältlich.

  • Studienteilnahme führte zu höheren Überlebensraten

  • Günther Steger, Brustkrebsexperte von der Wiener Universitätsklinik bzw. dem Comprehensive Cancer Center (CCC) von MedUni Wien und AKH, nannte dazu bereits vor einiger Zeit ein Beispiel: "Bei der sogenannten zielgerichteten Therapie gelang es uns in Österreich durch Teilnahme an Studien zu dem Medikament Trastuzumab mit Unterstützung der Sozialversicherung und den Herstellern vor Jahren, praktisch allen geeigneten Brustkrebspatientinnen den Zugang binnen Wochen zu ermöglichen. Das hat eine Verdoppelung der Überlebensraten gebracht. In Belgien war das Medikament erst nach zwei Jahren verfügbar. In den USA gibt es noch immer Patientinnen, die das noch nicht bekommen."

  • Doch Österreich hat auf diesem Gebiet - bei vielen Erfolgen von einzelnen Initiativen wie der Austrian Breast and Colorectal Study Group (ABCSG) mit international beachteten wissenschaftlichen Resultaten in Studien mit bisher 26.000 teilnehmenden Patienten - ein Problem. ABCSG-Präsident Michael Gnant, Chef der Chirurgischen Universitätsklinik von MedUni Wien und AKH, sagte im Jahr 2015 dazu: "In Österreich wird die klinische Forschung zu weniger als einem Prozent durch die öffentliche Hand gefördert, in der EU sind es elf Prozent und in den USA die Hälfte."

  • Krebsforscher blicken zuversichtlich in die Zukunft

  • International spielen sich die Probleme bei der Entwicklung neuer Krebstherapien in der klinischen Forschung erst recht auf dem Gebiet der verwendeten Konzepte und der vorhandenen Ressourcen ab. "Mit dem Heraufdämmern von zwei revolutionären Behandlungsstrategien, der Immuntherapie und der personalisierten Medizin, haben die Krebsforscher neue Zuversicht bekommen – und ein Problem, das möglicherweise bis wahrscheinlich in der medizinischen Wissenschaft bisher ohne Beispiel gewesen ist: Es gibt zu viele experimentelle Krebsmedikamente in zu vielen klinischen Studien – und nicht genug Patienten für diese Untersuchungen", hieß es im Sommer 2017 in der "New York Times". Der Titel des Hintergrundberichts: "Eine Krebs-Gretchenfrage: zu viele Arzneimittelstudien, zu wenige Patienten."

  • Nach Jahren spärlich besetzter Entwicklungs-Pipelines der großen Pharmakonzerne wurde in jüngerer Vergangenheit ein Umschwung erzielt: Es gibt wieder deutlich mehr Entwicklungskandidaten für neue Medikamente, mehr Arzneimittelzulassungen durch die US-Arzneimittelbehörde FDA oder die europäische EMA. Nirgendwo in der Medizin drehen sich die Forschungsräder derzeit schneller als in der Onkologie. Zwischen 2009 und 2015 wurden durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA 70 neue Wirkstoffe zugelassen. Allein in den USA befinden sich rund 770 neue Krebsmedikamente und Vakzine in Entwicklung.

  • Extrem komplexe Forschungsansätze

  • Die Arzneimittel-Zulassungsbehörden haben keine leichte Aufgabe bei ihren Entscheidungen. Die Fragen von Nutzen, Risiko und Kosten haben die Onkologie und die gesamte moderne Medizin immer schon begleitet. Doch die Masse der auf den Markt drängenden Therapien führt zu zusätzlichen Problemen.

  • Bald nach der Jahrtausendwende startete die "personalisierte Medizin", heute wird in diesem Zusammenhang immer häufiger von "Präzisionsmedizin" gesprochen: die Auswahl von Therapeutika gemäß den Genomdaten des Patienten, gemäß den individuell vorliegenden genetischen Charakteristika einer Erkrankung. Erstes Beispiel war ehemals Trastuzumab beim HER2-positiven Mammakarzinom und das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit sogenannten Tyrosinkinase-Hemmer, die auch die Therapie mancher Formen von Blutkrebs revolutioniert haben.

  • Derzeit werden Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) in den spezialisierten Kliniken bereits auf drei verschiedene Genvarianten des Tumorgewebes untersucht: EGFR (vermehrte Rezeptoren für den Epidermalen Wachstumsfaktor EGF an der Zelloberfläche), EML4-ALK (eine in der Erbsubstanz vorliegende Fusion von zwei Gen-Bestandteilen) und ROS1, ein in Tumorzellen überexprimiertes Gen für das Enzym Tyrosin-Kinase.

  • Mittlerweile gibt es bereits zahlreiche "zielgerichtete Medikamente", die in diesen Fällen zumindest zeitweise gut wirken. Bei auftretender Resistenz existieren auch schon Alternativen für eine Folgetherapie. Ein Forschungsnetzwerk des Otto Wagner Spitals, des Wilhelminenspitals und des Krankenhauses Hietzing in Wien sowie der Pulmologischen Abteilung am LKH Hochegg (Grimmenstein/NÖ) hat zwischen Jänner 2010 und Juli 2014 insgesamt rund 3.700 molekularbiologische Untersuchungen von Gewebeproben von Lungenkarzinompatienten (NSCLC) durchgeführt. Bei 1.999 Kranken, bei denen auf EGFR-Mutationen getestet wurde, zeigten 12,8 Prozent derartige Genveränderungen. Unter 1.421 Patienten, die auf EML4-ALK untersucht wurden, zeigte sich bei 2,3 Prozent eine solche Mutation. Mit einem Anteil von nur 0,7 Prozent (von 294 getesteten Patienten) war der Anteil von ROS1-Mutationen am geringsten.

  • Doch das Problem dabei: Je nach Krebserkrankung (befallenes Organ, Gewebetyp) oder je nach Untervariante einer Krebserkrankung (genetische Veränderungen im Laufe der Krankheit) können diese Merkmale häufig bis ausgesprochen selten vorkommen. Und alle neuen Arzneimittel der "Präzisionsmedizin" müssen in jeder einzelnen möglichen Anwendung in klinischen Studien erprobt werden.

  • Einander widersprechende Interessen

  • Forschende Arzneimittelunternehmen wollen naturgemäß "eigene", patentgeschützte Substanzen möglichst schnell durch die Zulassung bringen. Akademische Forscher wollen einerseits gänzlich neue Behandlungsstrategien entwickeln, aber auch akademische Studien zum Abklären offener Fragen mit bereits erhältlichen Therapeutika durchführen.

  • Besonders diffizil ist die Angelegenheit mit den seit etwa 2012/2013 neu etablierten Immuntherapien bei Krebs (PD-1/PD-L1-Inhibierung mit monoklonalen Antikörpern/Checkpoint-Inhibitoren). Um die Wirksamkeit dieser Therapien bei den verschiedensten Krebserkrankungen zu untersuchen, gibt es derzeit schon rund 1.000 klinische Studien - Tendenz steigend. "Man kann sich kaum vorstellen, dass wir 1.000 solcher Studien unterstützen können," wurde Daniel Chen, Vize-Chef des US-Biotech-Konzerns Genentech (Roche) in der "New York Times" zitiert.

  • Chen und Ira Mellman (ebenfalls Genentech) haben dazu in "Nature" geschrieben: "Die zunehmende Zahl von klinischen Studien haben unseren Fortschritt in der Aufklärung grundlegender wissenschaftlicher Fragen ausgebremst." Peter Bach, Direktor am Zentrum für Gesundheitspolitik und Outcome-Forschung am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York), sagte: "Es gibt viel Hektik, um auf den Markt zu kommen. Dabei vergeuden wir die wichtigste Ressource, die wir haben: Patienten (für klinische Studien zu wichtigeren Fragen; Anm.)."

  • In den USA haben manche wissenschaftliche Zentren bereits die Bremse angezogen: Das Yale Cancer Center nimmt nur an zehn Prozent der klinischen Studien zur Immuntherapie teil, die ihm angeboten werden. Roy Herbst, Chef der Abteilung für Medizinische Onkologie, sagte: "Viele der Studien sind wissenschaftlich uninteressant. Die Sponsorfirmen sprechen nicht neue wissenschaftliche Fragen an, sondern wollen ihre patentgeschützten Medikamente zugelassen bekommen."

  • Nächste "Durchbrüche" kündigen sich an

  • Während aber die klinischen Studien rund um die Immunotherapien bei bösartigen Erkrankungen mit den Checkpoint-Inihibitoren am Heißlaufen sind, kündigen sich am Horizont schon die nächsten "Revolutionen" oder "Durchbrüche" an: Im Labor für den einzelnen Patienten gegen ganz bestimmte Ziele auf Tumor- oder bösartigen hämatologischen Zellen "scharf" gemachte CAR-T-Zellen oder gar die zielgenaue Genomeditierung per CRISPR-Cas9-Methode. Und auch dabei sind sofort wieder die oben bereits genannten Kombinationstherapien zu überlegen, zu testen.

  • Die Zahl klinischer Studien an Patienten ist aber nicht einfach vermehrbar. Das zeigen auch die europäischen und die österreichischen Zahlen. In den vergangenen Jahren wurden in der EU bzw. im EWR ungefähr 4.400 klinische Prüfungen jährlich beantragt, knapp 300 in Österreich. 2006 waren es in Österreich laut Pharmig 340, im Jahr 2015 dann 305. Hier sollten laut Experten durch bessere Unterstützung der onkologischen Forschung auch in Österreich mehr Kapazitäten bzw. bessere Voraussetzungen für klinische Forschung geschaffen werden.

  • Die US-Arzneimittelbehörde hat auf diese Herausforderungen bereits mit der Vorlage von "Master-Protocols" reagiert. "Die Durchführung von 'Präzisionsmedizin'-Studien macht Schwierigkeiten, weil die notwendige Zahl von Patienten mit Krankheiten einer seltenen genetischen Variante schwer zu finden ist", schrieben Janet Woodcock und Lisa M. La Vange (FDA) in einer Artikelserie im "New England Journal of Medicine" Anfang Juli 2017.

  • Klinische Studien sollen sich laut FDA quasi an Vorlagen halten, die auch bei kleinen Untersuchungen mit relativ wenigen Probanden gesicherte Aussagen erlauben sollen. "Schirmstudien" (Umbrella Trials) mit der Untersuchung der Effekte von verschiedenen Wirkstoffen der zielgerichteten Präzisionsmedizin bei einer einzigen Erkrankung, "Korbstudien" (Basket Trials), bei der eine ganz spezifische Therapie an Probanden mit einer Reihe von bösartigen Erkrankungen untersucht wird und "Plattformstudien" (Platform Trials): Therapien mit mehreren Zielen werden bei einer Krankheit über längere Zeit hinweg untersucht. Das Ändern der Therapie ist nach einem festgelegten Entscheidungsalgorithmus möglich.

  • (Von Wolfgang Wagner/APA)

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