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Die Maus ist ein idealer Modellorganismus © APA
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Von Krebs, Mäusen und anderen Tieren

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31.01.2018
  • Von Anna Riedler / APA-Science

  • Wien (APA-Science) - Wer "Tierversuche" sagt, ruft häufig Tierschützer auf den Plan. Die Forschung am lebenden Modellorganismus ist in der Medizin aber oft unerlässlich. So auch für Labortierpathologen Lukas Kenner, der an der Veterinärmedizinischen und der Medizinischen Universität Wien an Mäusen zur Erforschung von Prostata- und Lymphdrüsenkrebs arbeitet.

  • Im Laufe des Lebens finden in einem gesunden Körper viele Milliarden Zellteilungen statt. Tausende von neuen Zellen werden laufend gebildet und fehlerhafte Zellen werden aktiv beseitigt. Je älter der Mensch, desto häufiger schleichen sich in diese Erneuerungsprozesse Fehler ein, körpereigene Schutzmechanismen können versagen und eine Reparatur ist nicht mehr möglich. Signale, die sonst das Wachstum von fehlerhaften Zellen verhindern, wurden ausgeschaltet. Das unkontrollierte Wachstum führt schließlich zu Tumoren.

  • Damit befasst sich Lukas Kenner, Labortierpathologe der Veterinärmedizinischen und der Medizinischen Universität Wien. Er forscht mit seinem Team an der Wirkungsweise und potenziellen Behandlungsmethoden von Prostata- und Lymphdrüsenkrebs - und vergleicht dafür Proben von Mäusen mit denen von humanen Patienten. Mit ihrer hohen Reproduktionsrate und raschen Geschlechtsreife (nach durchschnittlich sechs Wochen) ist die Maus ein idealer Modellorganismus. Außerdem haben Mäuse eine Lebensspanne von ungefähr zwei Jahren. Das bedeutet, dass man Erkrankungen, die beim Menschen als Folge des Alterungsprozesses erst nach Jahrzehnten auftreten (wie eben Krebserkrankungen), mit einem Modell wie der Maus innerhalb weniger Monate nachbauen und nachvollziehen kann.

  • Rund 150.000 Mäuse ließen 2011 in Österreich ihr Leben für die Wissenschaft, in Deutschland waren es über zwei Millionen. Auf der Medizinischen Universität Wien wird diese Zahl möglichst niedrig gehalten. "Unsere Abteilung ist sehr klein, wir haben nicht viele Versuchstiere", erklärt Kenner. "Wir haben ein paar hundert Käfige auf der MedUni, auf der VetMed gar keine. Dazu fehlen uns die finanzielle Kapazität und die Manpower. Wir machen vieles in Kooperation, wo uns Gewebe von Versuchstieren geschickt wird, meistens schon in Paraffin eingebettet. Im Vergleich zu Kollegen, wo eine Arbeitsgruppe 10.000 oder 20.000 Tiere hat, sind wir sehr bescheiden." Die Zahlen werden genau dokumentiert und kontrolliert.

  • Der Tierversuch als Notlösung

  • Damit die Versuche reproduzierbar und die Ergebnisse repräsentativ sind, müssen die Labortiere genetisch möglichst ident sein. Deshalb wird auf Inzucht-Tiere zurückgegriffen. "Die Inzucht hat den Vorteil, dass die Reproduzierbarkeit in kurzen Zeiträumen gegeben ist. Ansonsten würden wir wesentlich mehr Versuche brauchen und hätten wesentlich heterogenere Ergebnisse", so Kenner. Tumoren würden dann beispielsweise zu unterschiedlichen Zeitpunkten entstehen, was eine Interpretation der Daten erschweren würde. Die meisten der Labormäuse haben dementsprechend eine normale Lebensdauer, weil ein Großteil nur dazu verwendet wird, auf eine bestimmte genetische Konstellation hin zu züchten. Für den Versuch wird nur die Maus verwendet, die durch Kreuzungen die erwünschte genetische Zusammensetzung hat und den Tumor ausbildet. Ihre Lebensspanne ist dann abhängig von der Aggressivität des Tumors.

  • Nach den neuen europäischen Tierversuchsrichtlinien müssen die Tiere eingeschläfert werden, bevor sie Schmerzen haben. Dafür gibt es genaue Abbruchskriterien. Als Richtlinie gelten hier die drei R: Replace (Ersetzen), Reduce (Verringern), Refine (Verbessern). Nach diesen Grundsätzen soll die Anzahl der Versuche sowie das Leiden der Tiere möglichst gering gehalten werden. "Daran halten wir uns sehr streng, weil wir die Tierversuche nur machen, wenn alle anderen Methoden nicht zu einem Ergebnis führen und wir die Tierversuche brauchen, um Aussagen für die Humanmedizin treffen zu können", erklärt Kenner. Tierversuche seien eine Notlösung, wenn es keine zielführende Alternative gibt. Der Erfolg von Medikamenten hängt nicht nur von der Wirkung auf ihr Zielmolekül ab, wichtig ist auch Stabilität im Blut, die Verteilung im Körper, der Effekt aufs Immunsystem und die in der Leber entstehenden Abbauprodukte. All dies kann nicht ohne einen komplexen Organismus getestet werden. Im Laborglas am Leben gehaltene menschliche Tumorzellen können diese komplexen Fragen nicht wirklich beantworten.

  • Im nächsten Arbeitsschritt werden die gewonnen Ergebnisse mit menschlichem Gewebe verglichen. "Der Laborpathologe muss beurteilen, ob das, was im Modellsystem passiert, für die humane Situation relevant ist. Das ist für die Sinnhaftigkeit der Tierversuche entscheidend. Das Ganze soll ja möglichst rasch beim Patienten ankommen."

  • Revolution der Technik

  • Die wissenschaftliche Arbeit an Tieren ist für viele nicht unbedingt ein Traumberuf. Für Lukas Kenner, der als gelernter Humanpathologe ursprünglich Obduktionen am Menschen durchgeführt hat, ist die Arbeit an Mäusen aber eine Erleichterung. "Mein Einstieg als Pathologe war die Obduktion beim Menschen, ich glaube, niemand macht das wirklich gern. Wenn man eine Maus obduziert, belastet das wesentlich weniger, einfach weil beim Menschen alles größer und geruchsintensiver ist. Außerdem identifiziert man sich mit einem menschlichen Organismus mehr", sagt Kenner. Das Obduzieren ist für ihn allerdings auch an Mäusen nichts, was er gerne tut. "Wir arbeiten zum Glück meistens am Mikroskop, Tierversuche sind bei uns nicht die Hauptbeschäftigung. Die meisten Tierversuche finden nicht bei uns statt, sondern werden von Kooperationspartnern durchgeführt und wir kriegen dann die Proben."

  • Die Labortierpathologie ist ein Arbeitsfeld im Wandel. Eine wachsende Anzahl an technischen Darstellungsmöglichkeiten, Bildgebungsverfahren und Genomsequenzierungen macht die invasive Diagnostik immer unwichtiger, Eingriffe in Mensch und Maus werden seltener. "Epigenetik, Proteomik, all das können wir jetzt in der Pathologie nicht nur am lebenden Patienten durchführen, sondern auch im Archivmaterial", erklärt Kenner. Tumoren können mittlerweile mit Hilfe von Genomsequenzierung auf genetische Veränderungen überprüft werden. Den Stein ins Rollen brachte Anfang des Jahrtausends das Human Genome Project, das das Ziel hatte, alle Gene des Menschen zu identifizieren. "Das ist auch eine technologische Revolution, eine Revolution der Analysemöglichkeiten. Das Human Genome Project hat ja mehrere Milliarden gekostet - heute kostet so eine genetische Analyse ein paar hundert Dollar. Wir können jeden Tumor durchsequenzieren, um einen Pappenstiel im Vergleich zu dem, was Medikamente kosten. Targeted Therapy (Anm.: gezielte Krebstherapie) kostet manchmal mehr als 100.000 Euro im Jahre pro Patient, aber die Diagnostik kostet nur ein paar hundert. Wo ist da das Verhältnis?", fragt sich Kenner. Hier stößt man auf eine neue ethische Problematik: Wie viel dürfen Medikamente kosten (siehe auch: "Krebstherapie - Zwischen knappen Kassen und optimaler Behandlung")? Ist es für die Gesellschaft vertretbar, dass manche sich Medikamente leisten können und andere nicht?

  • Von der Idee bis zur Heilung

  • Ein Medikament, das für die Behandlung von Krebs verwendet wird, ist das in den USA entwickelte Gleevec, im deutschsprachigen Raum als Imatinib bekannt. Als eines der ersten Targeted Therapy Medikamente war es ursprünglich für die Behandlung chronisch myeloischer Leukämie (CML), einer Art Blutkrebs, gedacht. Wie bei allen Targeted Therapies der Fall, blockiert der Wirkstoff Imatinib gewisse Aktivierungsvorgänge in der Zelle, im Fall von CML eine Bindungsstelle für ein Wachstumsmolekül, und unterdrückt somit die gesteigerte Vermehrung der mutierten Blutzellen. Als Nebenwirkung quasi werden auch noch andere Bindungsstellen (Rezeptoren wie zum Beispiel PDGFRB) blockiert.

  • Hier kommt das Team um Lukas Kenner ins Spiel. "Die blockierten Bindungsstellen des PDGFRB spielen für CML keine Rolle, aber sehr wohl bei dem hochmalignen T-Zell-Lymphom. Wir sind draufgekommen, dass Imatinib die Bindungsstelle eines onkogenen Rezeptors blockiert. Dadurch ist das Imatinib auch noch eine Therapieform für eine andere Erkrankung neben CML", erklärt Kenner. "Wir haben schon mehrere Patienten erfolgreich damit therapiert." Imatinib ist seit Jahren weltweit auf dem Markt, hat mittlerweile seinen Patentschutz verloren und wird als Generikum günstig angeboten. Anders als andere Substanzen, die ebenfalls den PDGFRB-Rezeptor inhibieren, hat Imatinib kaum Nebenwirkungen. "Wir forschen aber weiter, weil nicht alle Patienten über den PDGFRB-Rezeptor exprimieren, sondern nur ein kleiner Teil. Nach wie vor sterben Patienten an diesen Tumoren, weil sie eine andere genetische Konstellation haben. Tumoren haben meist nicht nur einen Switch, sondern oft mehrere. Deshalb sind Tumoren nicht so einfach zu behandeln." Äußere Faktoren, Substanzen und Umweltfaktoren, zum Beispiel Rauchen oder Stress, spielen bei der Krebsentstehung genauso eine Rolle wie genetische Veränderungen, die teilweise im Lauf des Lebens stattfinden, teilweise aber bereits vererbt sind.

  • Tumore im Tierreich

  • Ebenfalls eine Rolle spielt auch die Körpergröße. Je größer der Mensch, desto größer ist auch die Wahrscheinlichkeit, dass er Tumore bekommt. "Vielleicht hängt es damit zusammen, dass ein größerer Mensch mehr Wachstumsfaktoren produziert, die in der Kindheit das Wachstum anregen, jedoch später Krebszellen eher wachsen lassen", so Kenner. Zu sagen, dass große Organismen also Krebs bekommen und kleine nicht, wäre allerdings zu einfach. Ein wichtiges Gen zur Tumorunterdrückung ist P53, von dem jede menschliche Zelle eine Kopie besitzt. Es sorgt dafür, dass sich eine Zelle nur dann teilt, wenn das in ihr enthaltene Erbgut intakt ist. "Elefanten beispielsweise besitzen 20 Kopien von diesem Gen, weswegen sie trotz ihrer Größe selten Tumoren kriegen. Hunde wiederum bekommen häufig Mastozytome, eine Krebsform, die beim Menschen sehr selten ist. Unterschiedliche Spezies kriegen unterschiedliche Tumoren. Warum das so ist, weiß man noch nicht im Detail."

  • Im Tierreich kommen sogar ansteckende Krebsformen vor. Eine davon betroffene Tierart, der Tasmanische Beutelteufel, ist dadurch vom Aussterben bedroht. Die "Beutelteufeltypische Gesichtskrebserkrankung", eine wildwuchernde Krebserkrankung im Gesicht, die die Tiere am Fressen hindert und zum Hungertod führt, wurde erstmals 1996 entdeckt. Die Übertragung unter den Beutelteufeln erfolgt durch Bisse. Bis 2005 waren über achtzig Prozent der Tiere betroffen, der Bestand ist seit Mitte der neunziger Jahre von 200.000 auf unter 10.000 Tiere gesunken. Die Art könnte in zwanzig bis dreißig Jahren ausgestorben sein.

  • Bedrohung für den Menschen sieht Kenner in dieser Entdeckung nicht: "Man kann nicht sagen, dass Krebs beim Menschen durch Kontakt mit Krebszellen ansteckend ist. Wenn man einem Menschen fremde Tumorzellen injiziert, dann werden die normalerweise vom Immunsystem sofort eliminiert. Das setzt allerdings ein funktionierendes Immunsystem voraus. Die Mäuse, die wir für unsere Forschung verwenden, sind keine mit geschwächtem Immunsystem, sondern bekommen ihre Tumoren durch die Kombination verschiedener Onkogen-Aktivierungen. Uns interessiert schließlich, warum Tumore in einem immun-kompetenten Organismus entstehen. Dass sie in einem geschwächten Organismus entstehen ist nicht sonderlich überraschend. Was uns interessiert sind die Mechanismen der Entstehung, von der Entartung der ersten Zelle bis zur Ausbreitung durch Metastasen. Das mittelfristige Ziel ist es, aus dem Krebs eine chronische Erkrankung zu machen, so dass der Mensch nicht mehr an Krebs stirbt, sondern mit ihm. Den Krebs wirklich heilen zu können, das liegt mit dem heutigen Wissensstand in weiter Ferne", bremst Kenner aufkommende Euphorie ein.

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