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Die Preisträger Semenza, Ratcliffe und Kaelin © nobelprize.org
Die Preisträger Semenza, Ratcliffe und Kaelin © nobelprize.org

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Medizin-Nobelpreis für drei Forscher - Zellbiologie-Studien

07.10.2019

Zwei US-Forscher und ein britischer Wissenschafter erhalten den Nobelpreis 2019 für Physiologie oder Medizin. Dies wurde am 7. Oktober in Stockholm bekanntgegeben. Die mit neun Millionen Schwedische Kronen (umgerechnet rund 826.000 Euro) dotierte Auszeichnung erfolgt für die Entdeckung der Sauerstoffsensor-Mechanismen in Zellen und deren Adaption an das jeweils aktuelle Sauerstoffangebot.

Das Nobelpreiskomitee würdigte William G. Kaelin Jr (USA), Sir Peter J. Ratcliffe (Großbritannien) und Gregg L. Semenza (USA) in der Begründung für ihre "bahnbrechenden Entdeckungen" über die Mechanismen für entscheidende adaptive Prozesse des Lebens: "Sie identifizierten die molekulare Maschinerie, welche die Aktivität von Genen in Reaktion auf sich verändernde Sauerstoffkonzentrationen reguliert." Die Entdeckung von Sensor-Mechanismen für das aktuelle Sauerstoffangebot hätte zu einem Verständnis fundamentaler physiologischer Prozesse geführt. Sie erlaubten die Anpassung von Zellen an niedrige Sauerstoffwerte.

Nobelpreise "allerhöchst verdient"

"Wahnsinn! Diese Nobelpreise sind allerhöchst verdient! Kaelin ist der 'Übervater' meines Feldes. Er ist ein kluger, bescheidener und sehr mechanistisch orientierter Forscher. Kaelin ist auch ein großer Mahner." - So reagierte am Montag Johannes Zuber, Gruppenleiter am Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, auf die Bekanntgabe der diesjährigen Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin. Dem US-Wissenschafter gehe es um Zurückhaltung in der Wissenschaft, was die Interpretation von Forschungsergebnissen betreffe und um die Reproduzierbarkeit wissenschaftlicher Arbeiten."

Kaelin wurde in New York geboren, er arbeitet am Howard Hughes Medical Institute, war bereits im Jahr 2002 Professor an der Harvard Medical School geworden. Ratcliffe stammt aus Lancashire in Großbritannien und ist Direktor für Klinische Forschung am Francis Crick Institut in London, hat aber auch eine leitende Position an der Universität in Oxford inne. Semenza stammt aus New York. Er ist seit 2003 Direktor des Gefäßforschungsprogramms am Johns Hopkins Institut für Zellbiologie in Baltimore.

Ausgehend von bereits seit langem bestehenden Erkenntnissen über die Funktion des Blutbildungshormons Erythropoietin (EPO) entdeckten Ratcliffe und Semenza die Funktion des Proteinkomplexes HIF, der aus zwei Transkriptionsfaktoren besteht (HIF-1alpha und ARNT). Bei hoher Sauerstoffkonzentration weisen Zellen eine geringe Konzentration an HIF-1alpha auf, bei Sauerstoffmangel hingegen steigt die Konzentration an, was zum Hinaufregulieren der für EPO kodierenden Gene führt. Bei normaler Sauerstoffkonzentration in Zellen wird HIF-1alpha abgebaut. Wie das funktioniert blieb zunächst unbekannt.

Ursprünge der VHL-Krankheit untersucht

Dafür sorgte William Kaelin, der sich mit Krebs beschäftigte. Er untersuchte die Ursprünge der vererbbaren Hippel-Landau-Erkrankung (VHL-Krankheit). Sie führt in betroffenen Familien zu einem massiv gesteigerten Risiko für manche Krebserkrankungen. Die Ursache sind Mutationen im VHL-Gen. Ratcliffe und seine Forschungsgruppe entdeckten schließlich, dass VHL mit HIF-1alpha interagieren kann und für dessen Abbau unter normalen Sauerstoffkonzentrationen verantwortlich ist. 2001 konnten Ratcliffe und Kaelin schließlich in zwei parallel erschienen Studien zeigen, dass zwei sauerstoffabhängige Enzyme (Prolyl Hydroxylasen) den eigentlichen Sensor für die Sauerstoffkonzentration in Zellen und somit den maßgeblichen Faktor für den Abbau von HIF-1alpha darstellen.

Kaelin ist mit seinen Forschungen auch der Begründer des Prinzips der "Synthetischen Letalität". Der Begriff beschreibt einen Zusammenhang zwischen zwei Genen, bei denen der Verlust eines von ihnen keine signifikante Auswirkung auf die Vitalität von Zellen hat. Aber der Verlust beider Gene führt zum Absterben (durch programmierten Zelltod; Anm.). Dieses Konzept formulierte Kaelin am Beispiel von Nierenzellkrebs: Dabei geht häufig das VHL-Gen verloren. Damit werden die Krebszellen aber vom Funktionieren des Sauerstoffmangel-Faktors HIF in ihrem Überleben abhängig. Kann man diesen hemmen, könnte das ein entscheidendes Therapieprinzip darstellen. "HIF-Inhibitoren werden gerade getestet", erklärte der Wiener Wissenschafter.

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