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Eine Forschergruppe um Frédéric Santer hat neue Erkenntnisse über die Zellmechanismen bei Prostatakrebs gewonnen und damit neue Ansatzpunkte für bessere Therapien © Robert Schober
Eine Forschergruppe um Frédéric Santer hat neue Erkenntnisse über die Zellmechanismen bei Prostatakrebs gewonnen und damit neue Ansatzpunkte für bessere Therapien © Robert Schober

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Wie sich Krebszellen gegen Bestrahlung wehren

25.05.2020

Krebsstammzellen sind ein bisher wenig bekannter Zelltyp. Sie sind resistent gegen Bestrahlung und verhindern die effektive Behandlung vieler Krebsarten. Eine Forschungsgruppe aus Innsbruck hat nun zwei genetische Mechanismen identifiziert, die zu dieser Strahlungsresistenz führen.

Patienten mit Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium haben nur eine geringe Chance auf Heilung. Die Therapiemöglichkeiten sind begrenzt, verschiedene medikamentöse Hormontherapien führen innerhalb von zwei bis drei Jahren zu Resistenzen. Besonders perfid: Manche Krebszellen sind auch gegen Bestrahlung resistent. Der Molekularbiologe Frédéric Santer von der Universitätsklinik für Urologie in Innsbruck hat nun im Rahmen eines vom Wissenschaftsfonds FWF finanzierten Projekts genauer untersucht, wie es zu dieser Bestrahlungsresistenz kommt.

Der Forscher konzentriert sich dabei auf sogenannte Krebsstammzellen, ein in der aktuellen Krebsforschung umstrittenes Thema. Es handelt sich um eine Sonderform der in der Forschung beliebten Stammzellen - das sind Vorläuferzellen für verschiedenste Zelltypen des Körpers, die vor allem in der Embryonalentwicklung aber auch bei der Aufrechterhaltung des Gewebes eine wichtige Rolle spielen. Auch bei vielen Krebsarten tritt ein Zelltyp auf, der den Stammzellen sehr ähnlich ist. Während Stammzellen Vorläufer für gesunde Körperzellen sind, so sind Krebsstammzellen Vorläufer für unterschiedliche Krebszellen. Stammzellen und Krebsstammzellen haben also viele Gemeinsamkeiten, die sie für die Forschung interessant machen.

Widerstandsfähige Stammzellen

"Krebsstammzellen sind ein großes Streitthema", erklärt Santer. "Nach wie vor ist unklar, ob sie von normalen Stammzellen abstammen oder von differenzierten, entarteten Zellen, die sich zurückentwickeln." In lebenden Organismen seien solche Vorgänge nur schwer nachweisbar. Die Ähnlichkeit ihrer Eigenschaften sei aber unbestritten, betont der Forscher, insbesondere die Therapieresistenz. Letztere ist problematisch, weil Krebsstammzellen, welche die Therapie überleben, für die Wiederkehr von Krebs bei geheilten Personen verantwortlich gemacht werden. Die Widerstandsfähigkeit von Stammzellen ist durch natürliche Notwendigkeiten erklärbar, eine gewisse Resistenz gegen Umwelteinflüsse wie Chemikalien seien für sie nützlich, so Santer: "Gewöhnliche Zellen verfügen über Mechanismen, die Zelltod auslösen, wenn die DNA beschädigt ist. Stammzellen hingegen sollen beschädigtes Gewebe regenerieren. Es macht also Sinn, dass sie überleben, während andere Zellen sterben." Wie sie das schaffen, ist allerdings nicht ausreichend erforscht. "Für die Krebstherapie ist das aber enorm wichtig", betont Santer, der dieses Manko als Ausgangspunkt für das Forschungsprojekt nahm. "Wir wollten uns ansehen, was sich bei einer Bestrahlung auf der Ebene der Gene abspielt."

Gewebe von Prostatakrebs-Patienten

Dazu nutzte Santers Team, das an der Urologischen Klinik in Innsbruck forscht, Gewebeproben von Patienten mit Prostatakrebs. Die primäre Therapie für Prostatakrebs, wenn er noch nicht zu weit fortgeschritten ist, ist die Entfernung der Prostata. Für die Forschung bedeutet das, dass Zellen direkt von Patienten verwendet werden können. Nach der Operation geht das entnommene Gewebe routinemäßig zur Pathologie, wo ein Befund erstellt wird. Erst danach kann Santers Team es zur Forschung verwenden. "Es ist nicht ganz einfach, diese Zellen im Labor zu kultivieren", erklärt der Biologe. "Der Prozess ist aufwändig und wir mussten viel Zeit investieren, bis wir wirklich optimale Bedingungen für das eigentliche Experiment schaffen konnten."

Genetische Studie durchgeführt

Nach erfolgreicher Kultivierung wurden die von den Patienten stammenden und im Labor vermehrten Zellproben bestrahlt, analog zu einem Protokoll zur therapeutischen Bestrahlung von Patienten. "Die Bestrahlung löst DNA-Schäden aus. Sind diese Schäden zu groß, um durch Reparaturmechanismen korrigiert zu werden, stirbt die Zelle normalerweise ab", erklärt Santer. Einige Zellen überlebten aber den Bestrahlungsprozess. Diese Zellen wurden schließlich mit dem ursprünglichen Gewebe verglichen. Insbesondere interessierte man sich für die Gen-Expression. Damit ist der Prozess gemeint, in dem aus Genen Eiweißstrukturen gebildet werden. Dabei wird der Gen-Code im Zellkern abgelesen und in RNA umgewandelt. Eine Analyse dieser RNA gibt Aufschluss darüber, welche Prozesse in einer Zelle ablaufen.

Wichtige Zellmechanismen gestört

"Wir fanden heraus, dass zwei wichtige Prozesse der strahlungsresistenten Zellen geschwächt sind", berichtet Santer. Einerseits geht es um die Produktion von Proteinen, die von sogenannten Interferonen reguliert werden. Interferone werden vom Immunsystem verwendet, um etwa Viren und Krebszellen zu bekämpfen. Bei den bestrahlten Zellen war die Produktion von Proteinen im Interferon-Signalweg gehemmt, ein Effekt, der kürzlich im Zuge einer anderen internationalen Studie an Brustkrebsstammzellen bestätigt wurde.

Ein anderer gestörter Prozess war der sogenannte Zellzyklus-Arrest. Dabei geht es um einen Mechanismus, der Zellteilung verhindert, wenn DNA beschädigt ist. Dieser Mechanismus war gestört: bestimmte Proteine, die dazu nötig sind, wurden nicht in ausreichender Menge hergestellt. "Das ist an sich eine Fehlfunktion, die der Zelle aber hilft zu überleben, weil sie sich trotz DNA-Schäden weiter ungehindert vermehren kann", so Santer. Beide Effekte sind problematisch, weil sie die Entwicklung von Krebs begünstigen. Das genauere Verständnis dieser Effekte könne nun als Ansatzpunkt für neue Krebstherapien dienen, sagt Frédéric Santer.

Zur Person

Frédéric Romain Santer forscht als Molekularbiologe an der Universitätsklinik für Urologie der Medizinischen Universität Innsbruck. Er interessiert sich für die Erforschung von neuen Therapien für das fortgeschrittene Prostatakarzinom und die Entwicklung von Therapieresistenzen gegen bestehende Therapieoptionen. Seine Forschung wurde vom Wissenschaftsfonds FWF durch ein Einzelprojekt (2014-2019) im Umfang von 356.000 Euro gefördert.

Publikationen

Guggenberger F, van de Werken HJG, Erb HHH, et al.: Fractionated Radiation of Primary Prostate Basal Cells Results in Downplay of Interferon Stem Cell and Cell Cycle Checkpoint Signatures, in: European Urology 2018

Santer FR, Erb HH, McNeill RV: Therapy escape mechanisms in the malignant prostate, in: Seminars in Cancer Biology 2015

Rückfragehinweis: 
Ingrid Ladner
FWF - Der Wissenschaftsfonds
1090 Wien, Sensengasse 1
Redaktion scilog
ingrid.ladner@fwf.ac.at
T: +43-1/505 67 40-8117
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