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mTOR-Inhibitoren im Visier © APA (Fohringer)
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mTOR-Protein als Schalter für Diabetes-Entstehung

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15.05.2012
  • Basel/Wien (APA/ag) - Ein spezifischer zellulärer Schalter ist nicht nur bei der Entstehung von Krebs bedeutsam, sondern auch bei Diabetes. Das haben Wissenschafter der Universität Basel aufgedeckt. Sie warnen, dass eine an dieser Stelle ansetzende Krebstherapie - sogenannte mTOR-Inhibitoren, die auch eine immunsupprimierende Wirkung haben - zu Diabetes führen könnte.

  • Das Enzym mTOR steuert sowohl das Zellwachstum als auch den Stoffwechsel. Es war bereits bekannt, dass seine Fehlfunktion zum Wuchern von Tumorzellen führen kann. mTOR-Inhibitoren gelten bei mehreren Krebsformen als ausgesprochen innovative Arzneimittel. Die Substanzen wie Temsirolimus, Rapamycin, Sirolimus wurden ursprünglich als Immunsuppressiva zur Verhinderung der Abstoßungsreaktion nach Organtransplantationen entwickelt. In der Onkologie machten erst in den vergangenen Jahren zum Beispiel bis dahin schlecht therapierbare Nierenzellkarzinome behandelbar. Bei Mammakarzinomen könnten sie Restistenzen gegen eine antihormonelle Behandlung überwinden helfen.

  • Erhöhte Blutzucker- und Insulinwerte

  • Jetzt allerdings fand ein Team um Mike Hall vom Biozentrum in Basel heraus, dass das Ausschalten eines mTOR-Gens auch Diabetes auslösen kann. Hall und seine Kollegen hatten bei Mäusen das Gen für den molekularen Schalter namens mTORC2 in der Leber inaktiviert. Bereits wenige Wochen nach ihrer Geburt waren bei den Nagern erhöhte Blutzucker- und Insulinwerte messbar, wie die Forschenden in der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins "Cell Metabolism" berichten.

  • Der Verlust des mTORC2-Regulators führte außerdem zu einer Insulinresistenz: Die Leberzellen konnten das Nährstoffangebot im Körper nicht mehr erkennen und bildeten trotz steigendem Blutzuckerspiegel laufend neue Kohlenhydrate, wie die Universität Basel am Montag in einer Mitteilung schrieb. Die Insulinresistenz breitete sich mit zunehmendem Alter auf den ganzen Körper aus. Die Mäuse entwickelten dann die typischen Symptome von Typ II Diabetes; zu diesen gehören Müdigkeit, starker Durst und Gewichtszunahme. "Wir waren überrascht, dass das Abschalten von mTORC2 nicht nur den Kohlenhydrat-Stoffwechsel der Leber, sondern des gesamten Organismus aus dem Gleichgewicht bringt", erklärte das ,Wissenschafterteam.

  • Von der Erforschung von mTORC2 erhoffen sich Mediziner eine spezifische Waffe gegen Krebszellen, die andere Zellen nicht angreift. Doch die neuen Ergebnisse lassen vermuten, dass bei solchen Krebstherapien mit Diabetes als Nebenwirkung zu rechnen ist.

  • Proteinkomplexe mit unterschiedlichen Wirkungen

  • Obwohl die entsprechenden Arzneimittel mittlerweile schon einige Zeit zugelassen sind, blieben bis vor wenigen Jahren einige Aspekte rund um mTOR unbekannt. Ein Team um den Humangenetiker Markus Hengstschläger von der MedUni Wien hat hier 2008 und 2009 zur Funktion des Proteins wissenschaftliche Arbeiten publiziert. mTOR liegt in Zellen in der Form von zwei verschiedenen Proteinkomplexen - mTORC1 und mTORC2 - vor. Sie haben offenbar völlig unterschiedliche Wirkungen.

  • Hengstschläger erklärte damals: "Man hat gewusst, dass mTORC1 wichtig ist, welche Funktion mTORC2 hat, das hat man nicht gewusst. Wir konnten zeigen, dass auch mTORC2 in der Lage ist, eine Zelle in die Deregulation bezüglich ihres Wachstums und ihrer Teilung zu bringen. Wir haben gewusst, dass Substanzen wie Rapamycin mTORC1 beeinflussen. Doch jetzt müsste man bei allen Studien mit Medikamenten, die hier wirken sollen, auch ihren Einfluss auf die beiden Enzymkomplexe einbeziehen."

  • Hinzu kommt, dass mTORC2 über eine Rückkopplung auch die Aktivität von mTORC1 beeinflussen kann. Das bedeutet, dass man beim Einsatz von mTOR-Hemmstoffen in der Krebstherapie möglichst genau feststellen sollte, ob die verwendete Substanz eine oder beide Varianten blockiert - oder, ob der Tumor eben eine, die andere oder beide Varianten besonders stark produziert. Umgekehrt sollten - so Hengstschläger - klinische Studien mit derartigen Substanzen eben genau darauf abgestimmt werden, welche Patienten man mit welchen Tumor-Charakteristika in die Untersuchung aufnimmt. Von Diabetes war damals aber noch nicht die Rede.

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