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Illustration von Krebszellen © H. Singh/SPL/picturedesk.com
Illustration von Krebszellen © H. Singh/SPL/picturedesk.com

APA

Der Kampf gegen den Krebs

01.02.2018

Diese Meldung ist Teil einer wöchentlichen Zusammenfassung für den APA-Science-Newsletter Nr. 04/2018 und nicht zwingend tagesaktuell

Fast neun Millionen Menschen sterben weltweit jährlich an Krebs, mindestens 14 Millionen erkranken im selben Zeitraum neu daran. Damit ist die Krankheit nach den Herz-Kreislauferkrankungen die zweithäufigste Todesursache. Eine endgültige Heilung zu finden scheint nach heutigem Stand unrealistisch. Die Forschung konzentriert sich indes darauf, aus Krebs eine chronische Krankheit zu machen. APA-Science bietet im aktuellen Dossier einen Überblick über die neuesten Therapien und Forschungsprojekte.

Der Mensch besteht aus schätzungsweise 30 Billionen Zellen. Um den Organismus stabil aufrechtzuerhalten, teilen sich Zellen, differenzieren sich zu bestimmten Zelltypen und stellen nach dem Ende von Wachstum oder Erneuerung die Teilungsaktivität wieder ein. Der komplexe Mikrokosmos der Zellen lebt in einer Gemeinschaft von wechselseitigem Einfluss, der durch die Produktion und Ausschüttung von Botenstoffen gesteuert wird. Dieses Wechselspiel regelt unter anderem das Gleichgewicht zwischen Zellvermehrung (Proliferation), Ruhezustand (Arrest) und das gewollte Absterben von Zellen, die nicht mehr benötigt werden (Apoptose).

Eben dieses Gleichgewicht ist bei Krebs zugunsten des Zellwachstums verändert. Krebszellen entwickeln sich aus normalen Körperzellen heraus, wachsen in gesundes Gewebe hinein und zerstören oder verdrängen es. Wesentliche Merkmale von Krebsgeweben sind unaufhörliches, zerstörerisches Wachstum und die Absiedlung von Tochtergeschwülsten (Metastasen). Krebszellen wachsen ungehindert weiter, weil hemmende Signale nicht erkannt oder nicht ausgeführt werden. Dafür verantwortlich sind Defekte des genetischen Codes, die auf eine ganze Reihe von Mutationen im Genom zurückzuführen sind.

Insgesamt gibt es rund 200 verschiedene Arten von Krebs. Auftreten kann die Erkrankung in den verschiedensten Organen des Körpers. Die meisten Todesfälle in der EU fordert mittlerweile bei beiden Geschlechtern Lungenkrebs, bis vor kurzem war bei Frauen Brustkrebs die häufigste Todesursache. Auslöser von Krebs sind vor allem Einflüsse, die das Erbgut verändern. Dazu gehören in erster Linie Umweltfaktoren wie (UV-)Strahlung, Chemikalien (Teer, Asbest) oder auch Viren wie etwa humane Papillomaviren (HPV). Eine der wichtigsten vermeidbaren Krebsursachen ist das Rauchen (siehe "Ein Drittel aller Krebserkrankungen ließe sich vermeiden").

"Krieg gegen Krebs" bisher erfolglos

Krebs zu heilen ist seit Jahrzehnten eines der ambitioniertesten Forschungsziele weltweit. Schon US-Präsident Richard Nixon hat Anfang der 1970er-Jahre den "War on Cancer" ausgerufen. Das Ziel, in den nächsten 25 Jahren eine Heilmöglichkeit für Krebs zu finden, wurde freilich nicht erreicht. Während Krebs vor 100 Jahren als so gut wie sicheres Todesurteil galt, sind die Überlebensraten aber dank enormer medizinischer Fortschritte stark gestiegen. In Österreich etwa überleben fast zwei Drittel der Patienten länger als fünf Jahre mit einer Krebserkrankung (siehe "Österreich mit an der Spitze bei Überlebensraten").

Zuversichtlich stimmen auch neue Therapieansätze wie die zielgerichtete Therapie und die Immuntherapie (siehe "Krebstherapie - Experten hoffen auf Umschulung des Immunsystems"). Mittlerweile stehen gar so viele neue Wirkstoffe in Entwicklung, dass es schwierig wird, ausreichend Patienten für klinische Studien zu finden (siehe "Neue Therapien kämpfen gegen 'Flaschenhals' in Entwicklung").

Das größte prinzipielle Hindernis im Kampf gegen Krebs ortet Maria Sibilia, Leiterin des Krebsforschungszentrums an der Medizinischen Universität Wien, in der enormen Heterogenität der Tumoren: "Es ist schwer, einen Tumor zu bekämpfen, weil die Komplexität so hoch ist." Man könne sich einen Tumor wie ein Gemisch von Kugeln mit verschiedenen Farben vorstellen, die unterschiedliche Arten von Tumorzellen repräsentieren, die jeweils verschiedene genetische Veränderungen angehäuft haben. In jedem Tumor komme eine Farbe verstärkt vor. Nimmt man nun einen Tumor mit vermehrt roten "Kugeln" her, ist die Chance bei einer Biopsie genau eine solche zu erwischen, höher.

Stellt sich nun zum Beispiel heraus, dass die roten Kugeln eine EGF-Rezeptor-Mutation aufweisen, dann könne man mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Erlotinib dagegen vorgehen, der zu einer Blockade des Tumor-Zellwachstums führen kann. Zur Erklärung: Der EGF-Rezeptor wird in verschiedenen Tumorarten hochreguliert und/oder liegt in mutierter Form vor. Das führt dann dazu, dass die Tumorzellen unkontrolliert wachsen und sich vermehren.

Sind die roten Kugeln einmal abgetötet, gibt es entsprechend dem Beispiel aber noch grüne, blaue und gelbe Kugeln in dem Tumor. Nachdem die zahlenmäßig dominanten "Kugeln" nun weg sind, haben die anderen plötzlich einen selektiven Vorteil. "Dann hat man einen Tumor, der mehrheitlich aus gelben Kugeln besteht. Das heißt aber, dass der dann resistent gegenüber dem Medikament geworden ist, das die roten killt", erklärt die Krebsforscherin im Gespräch mit APA-Science die Problematik.

Dadurch, dass die für die Abwehr von Krankheitserregern zuständigen Immunzellen vom Tumor ausgeschaltet werden, erkennen sie den "Feind" nicht. In der Forschung sei es daher wichtig, immer mehr angreifbare Zielstrukturen im Tumor zu finden, weil man letztlich aus dem Krebs eine chronische Erkrankung machen will. Ziel sei es also, Medikamente gegen alle unterschiedlichen Tumorzellen (Kugeln) eines Tumors zu finden und sie dann nacheinander zu verabreichen.

Tumor in "konstanter Evolution"

Dass der Tumor keine uniforme Masse ist, sondern sich in einer "konstanten Evolution" befindet, ist für Sibilia die ganz große Erkenntnis der großflächigen Sequenzierung des menschlichen Genoms innerhalb des Human Genome Projects. Im Detail werden die genetischen Grundlagen von Krebs seit einigen Jahren im Rahmen des Cancer Genome Atlas untersucht. Das Datenvolumen des Projekts umfasst laut eigenen Angaben 2,5 Petabyte an für Forscher und die Öffentlichkeit frei zugänglichen Daten, die Tumorgewebe beschreiben und mit den Geweben von mehr als 11.000 Patienten abgleichen.

Nicht zuletzt wegen der Vielfältigkeit der mehr als 200 bekannten Krebsarten ist die Krebsforschung in den vergangenen Jahrzehnten unübersichtlich und ausufernd geworden. Trotzdem, sind der US-amerikanische Krebsforschungs-Pionier Robert Weinberg und sein Kollege Douglas Hanahan überzeugt, ist Krebs letztlich nach wenigen grundlegenden Prinzipien ("Hallmarks") organisiert. Die Zusammenfassung der sechs im Jahr 2000 in der Fachzeitschrift "Cell" publizierten - und später in "The Next Generation" um zwei "Emerging Hallmarks" und zwei "Enabling Characteristics" ergänzten - Merkmale (obwohl mittlerweile auch kritisiert) gehören nach wie vor zu den meist zitierten Studien der Krebsforschung.

Demnach zeichnen Krebszellen die folgenden Merkmale aus: eine eigenständige Versorgung mit Wachstumsfaktoren, eine fehlende Sensitivität gegenüber wachstumsinhibierenden Signalen, die Vermeidung des programmierten Zelltodes, ein unbegrenztes Replikationspotenzial, eine fortwährende Angiogenese (Bildung von Blutgefäßen), eine Invasion des normalen Gewebes und Metastasenbildung, einen veränderten Energie- und Stoffwechsel, das Verhindern der Zerstörung durch das Immunsystem, eine Instabilität des Genoms und Mutationen sowie tumorwachstumsbegünstigende Entzündungen.

ERC-Grant und WWTF-Förderung

Sibilia und ihr Team am Institut für Krebsforschung interessiert an den vielen möglichen Forschungsansätzen unter anderem, wie man das angeborene Immunsystem medikamentös beeinflussen kann. 2016 hat sie zur Erforschung dieser Frage einen mit 2,5 Mio. Euro dotierten "Advanced Grant" des Europäischen Forschungsrats (ERC) zugesprochen bekommen. Sibilias Arbeitsgruppe forscht vor allem am EGF-Rezeptor, der in vielen Tumoren verändert ist. Ziel ist es, angeborene Immunzellen wie plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) und Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) so zu verändern, dass sie Tumoren angreifen und damit die Wirkung von Standard-Krebstherapien verbessern. In Mausmodellen konnten die Wissenschafter zwei unabhängige Mechanismen identifizieren, durch deren Veränderung diese beiden Zelltypen Tumorwachstum hemmten.

Im Rahmen einer mit knapp einer Million Euro dotierten Förderung des Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (WWTF) beschäftigt sich Sibilia gemeinsam mit Martin Filipits vom Institut für Krebsforschung der Meduni Wien und Zlatko Trajanoski, einem Bioinformatiker an der Med-Uni Innsbruck, mit den Ursachen für Misserfolge bei der Immuntherapie. Mit dem Fokus auf Darmkrebs wollen sie die komplexe Interaktion zwischen Tumorzellen und Immunsystem untersuchen. Auf diese Weise könnten Resistenzen gegen die Immuntherapie vorausgesagt werden. "Unsere Hypothese ist: Wenn man den EGF-Rezeptor in den Immunzellen hemmt, wird er für das Immunsystem angreifbar", so Sibilia.

Therapie als Summierung kleiner Schritte

Prinzipiell entsteht Krebs aus körpereigenen Zellen, was auch seine Bekämpfung so schwierig macht. "Insofern hat man natürlich viel weniger Möglichkeiten, spezifisch dieses Gebilde anzugreifen, weil man immer auch körpereigene Zellen angreift", umreißt Bernhard Keppler, Dekan der Fakultät für Chemie der Universität Wien und Leiter des interdisziplinären Clusters "Translational Cancer Therapy Research", die Schwierigkeit der Krebstherapie. Eine Tumortherapie werde daher immer schwierig bleiben und könne nur als die Summierung kleiner Schritte funktionieren.

Keppler setzt in der Forschung große Hoffnungen auf den von ihm entwickelten und bereits patentierten Wirkstoff NKP-1339. "Wenn ein Tumor zu wachsen beginnt, entsteht in der Zelle relativ viel Müll - fehlgefaltete Proteine, ungeordnete Zustände, weil der ganze Mechanismus nicht mehr so exakt läuft wie vorher", so der diplomierte Chemiker und Arzt. Normalerweise wird dann ein Apoptose-Signal eingeleitet, das die Zelle in den programmierten Zelltod schickt. Der Tumor reguliert deshalb das Protein GRP78 hoch, um die Apoptose zu verhindern. Dadurch wird der Tumor resistent, wächst weiter und ist auch nicht mehr für andere Chemotherapeutika sensibel.

"Unsere Rutheniumverbindung ist in der Lage, dieses GRP78 auf das normale Level herunterzuregulieren", erklärte Keppler gegenüber APA-Science den Hauptmechanismus. Zum einen wirke die Verbindung selbst sehr gut, zum anderen sei sie auch ein idealer Kombinationspartner, weil andere Wirkstoffe, gegen die der Tumor resistent geworden ist, nun wieder wirken könnten. In Kooperation mit einem US-Pharmaunternehmen sollen Mitte dieses Jahres multizentrische Studien an verschiedenen Tumortypen beginnen.

Generell sei man in der Krebstherapie auf einem erfreulichen Weg. "Wenn man über alle Tumoren hinweg die Heilungschancen summiert, ist man bei 60 Prozent - je nachdem, wie man rechnet", plädiert Keppler für eine optimistische Sichtweise. Die recht hohen Heilungschancen kommen allerdings in erster Linie über die Früherkennung zustande (siehe z.B. auch "Krebs-Früherkennung: Neue Chancen und Herausforderungen"): "Wo der Tumor noch lokal ist, noch nicht in das Gewebe eingewachsen ist und noch keine Metastasen gesetzt hat." Recht gut früh erkennbar sind etwa Prostata-, Mamma- oder Dickdarmkarzinome. Auf der anderen Seite ist speziell das Pankreaskarzinom nur sehr schwer in einer frühen Phase aufzuspüren.

Krebsrisiko durch Atmen

Krebs wird in absehbarer Zeit nicht heilbar sein, ist Keppler überzeugt. Mehr noch, er gehört gewissermaßen zum Leben dazu. Einerseits, weil der Mensch immer älter wird und sich Mutationen im Erbgut dadurch anhäufen. Andererseits, weil wir einen oxidativen Stoffwechsel haben. "Das hängt eindeutig mit den Sauerstoffradikalen zusammen und den DNA-Schäden, die daraus entstehen. Und deswegen werden wir - da die Alternative aufhören zu atmen nicht existiert - mit dem Krebs leben müssen." Wohl werde es weiterhin Tumoren geben, die man heilen könne. Aber die Mehrheit ist in einem metastasierten Stadium nicht mehr spezifisch angreifbar. Es werde darauf ankommen Therapeutika zu finden die es ermöglichen, den Tumor lebenslang zu therapieren.

Ähnlich schätzt Maria Sibilia die Aussichten ein: "Heute ist alles auf die Krebsforschung fokussiert. Wenn wir vielleicht in 20 Jahren den Krebs besser als chronische Erkrankung kontrollieren können, dann wird das große Problem die Demenz oder Alzheimer werden. Dagegen haben wir noch überhaupt nichts."

Abgesehen davon dürfe man niemals die Vorsorge vergessen, werden doch die meisten Therapien an Patienten angewendet, die bereits Metastasen haben. Das Allerwichtigste, so der eindringliche Appell der Krebsforscherin: "Das Rauchverbot sollte wirklich eingeführt werden. 40 bis 50 Prozent aller Krebsarten, aber auch andere Krankheiten wie kardiovaskuläre Erkrankungen werden durch das Rauchen verursacht."

Von Mario Wasserfaller / APA-Science

Service: Diese Meldung ist Teil eines umfangreichen Dossiers zum Thema Krebsforschung, das auf APA-Science erschienen ist: http://science.apa.at/dossier/krebs

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