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2015 starben rund 8,8 Millionen Menschen an Krebs © APA
2015 starben rund 8,8 Millionen Menschen an Krebs © APA

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Krebs - Immuntherapie mit Aussicht auf langfristige Erfolge

01.02.2018

Die neue Immuntherapie bei Krebs mit den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren hat das Zeug, die Situation bei mehreren Krebserkrankungen radikal zu verändern. Selbst im fortgeschrittenen Stadium bestimmter bösartiger Erkrankungen scheinen 30 Prozent der Behandelten einen langfristigen Effekt zu zeigen, hieß es bei einem Presseseminar in Vevey in der Westschweiz.

"Für mich ist die Immuno-Onkologie das Aufregendste in der Onkologie und kommt einer Revolution gleich", sagte Tina Lupberger, Vizechefin der Abteilung für Strategie und Innovation (Onkologie) des US-Pharmakonzerns Pfizer. Bedarf an solchen Revolutionen sei vorhanden. "Weltweit starben im Jahr 2015 rund 8,8 Millionen Menschen an Krebs, bis zum Jahr 2030 werden es pro Jahr 22 Millionen Todesopfer werden allein in der EU erkranken derzeit rund 3,5 Millionen Menschen neu an Krebs."

Nach der sogenannten zielgerichteten Krebstherapie auf der Basis molekularbiologischer Charakteristika des Tumors beim einzelnen Patienten ist es seit 2011 zu einer enormen zusätzlichen Verbreiterung der Behandlungsmöglichkeiten gekommen: monoklonale Antikörper gegen die CTLA-4 oder PD-1 bzw. PD-L1-Oberflächenstrukturen auf Immun- und/oder Krebszellen. Das kann die bösartigen Zellen wieder für den Angriff des Immunsystems der Patienten zugänglich machen.

Positives Beispiel: Merkelzell-Karzinom

Je nach Tumorart ist das derzeit mehr oder weniger erfolgreich. Ein positives Beispiel ist das sogenannte Merkelzell-Karzinom, eine seltene und sehr aggressive Hautkrebserkrankung. "Es gibt pro Jahr 1,4 Neuerkrankungen pro 100.000 Menschen, Tendenz steigend. In den USA liegt die Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr bei rund 2.000 in der EU bei rund 2.500", sagte Dirk Schadendorf, Chef der dermatologischen Universitätsklinik in Essen in Deutschland. "Zwar liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate für alle Patienten bei 50 Prozent. Doch bei einer Erkrankung mit Metastasen beträgt die Überlebenszeit weniger als ein Jahr."

Zwar spricht das Merkelzell-Karzinom oft auf Chemotherapie gut an. Doch die Wirkung hält nur kurz. "Für eine Behandlung mit zielgerichteten Medikamenten gibt es keine Mutation als Treiber der Erkrankung, gegen die man Arzneimittel verwenden könnte", betonte Schadendorf. So stehe bei Fehlschlagen einer auch toxischen Chemotherapie kaum mehr eine Behandlungsalternative zur Verfügung. "Und 50 Prozent der an einem Merkelzell-Karzinom Erkrankten zeigen binnen drei Monaten ein Fortschreiten der Erkrankung."

Immunsystem "scharf" machen

Hier könnte die Immun-Onkologie mit ihren neuen Mitteln einsetzen. Tina Lupberger verwies auf die lange Geschichte der Bemühungen der Medizin, das körpereigene Immunsystem gegen Krebs "scharf" zu machen: "Bereits in den 1890er-Jahren wurde die erste Krebsvakzine erprobt. 1976 wurde der BCG-Impfstoff (Tuberkulose; Anm.) bei Blasenkrebs eingesetzt. 1992 wurde Interleukin-2 gegen das Nierenzellkarzinom, 1996 Interferon alpha gegen das Melanom zugelassen. 2006 wurde die HPV-Impfung zur Verhinderung des Zervixkarzinoms registriert. 2010 kam die Sipuleucel-T-Vakzine gegen Prostatakrebs, ab 2011 die Checkpoint-Inhibitoren."

Erst diese monoklonalen Antikörper zur Immuncheckpoint-Blockade und - seit vergangenem Jahr - die sogenannten CAR-T-Zell-Therapien könnten den wirklich einen Umschwung bringen. Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden Immunzellen des einzelnen Patienten gewonnen, biotechnologisch verändert und dann wieder zurückgegeben. Die veränderten Abwehrzellen sollen gezielt Krebszellen angreifen. Vor allem in der Hämatologie hat das bisher zu guten Erfolgen geführt. Die Technik ist aber extrem aufwendig.

Fokus auf die Onkologie

Der Wirkmechanismus der Checkpoint-Inhibitoren bei Krebserkrankungen ist derzeit weltweit der wohl meistbeforschte Zweig für neue Therapien. Überhaupt ist die Onkologie gegenwärtig "der" Fokus der medizinischen Entwicklung bei Innovationen insgesamt.

Pfizer-Onkologie-Spezialistin Tina Lupberger nannte dazu Zahlen: "40 Prozent aller Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten gehen derzeit in den Bereich der Krebserkrankungen. Es finden derzeit rund 6.000 klinische Studien an Patienten statt. Rund 800 Wirkstoffe sind in Entwicklung. 80 Prozent davon könnten erste Vertreter neuer Wirkstoffklassen werden."

Checkpoint-Inhibitor soll hemmen

Der deutsche Pharmakonzern Merck und Pfizer haben mit Avelumab einen Checkpoint-Inhibitor entwickelt, der die Interaktion zwischen Krebs- und Immunzellen auf der Seite der bösartigen Zellen durch Besetzung des PD1-Liganden hemmen soll. "Das ist der Schalter, der die Immunreaktion gegen den Tumor abschaltet", sagte Kevin Chin, Vize-Chef der Abteilung für Klinische Entwicklung auf dem Gebiet für Immuno-Onkologie bei Merck. Auch in Europa zugelassen wurde das Medikament im November vergangenen Jahres für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Merkelzell-Karzinom nach Fehlschlag der Chemotherapie. Der monoklonale Antikörper wird derzeit von Merck und Pfizer in 30 klinischen Studien bei 15 verschiedenen Krebsarten erprobt.

Die Zulassungsstudie umfasste 88 Patienten mit metastasiertem Merkelzell-Karzinom nach Versagen der Chemotherapie in einem guten Allgemeinzustand. Sie bekamen als einziges Medikament den monoklonalen Antikörper als Infusion alle zwei Wochen (zehn Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht).

Chin fasste die Ergebnisse so zusammen: "Nach zwölf Monaten hatten 11,4 Prozent ein komplettes Ansprechen mit Verschwinden des Tumors, 21,6 Prozent zeigten ein Schrumpfen des Tumors. Bei 10,2 Prozent blieb die Krankheit stabil." Auch nach 18 Monaten lag die Ansprechrate bei 33 Prozent, 40 Prozent der Patienten hatten überlebt. Nach sechs Monaten waren es noch 70 Prozent gewesen.

Offene Fragen

Der Merck-Onkologie-Experte verwies auf ein Faktum, das bei der Immuntherapie gegen Krebs immer häufiger beobachtet wird: "Manche Patienten, etwa 30 Prozent, erreichen ein Plateau und leben zwei Jahre und länger. Kommt ein Behandelter auf dieses Plateau, spricht das für eine dauerhafte Wirkung." Der deutsche Dermatologe Dirk Schadendorf (Uniklinik Essen) bestätigte das: "Wir sehen Ähnliches auch beim Melanom."

Freilich, viele Fragen bleiben noch offen. Schadendorf sagte: "Derzeit ist Avelumab nur für die Verwendung nach Fehlschlagen der Chemotherapie zugelassen. Viele Patienten mit einem Merkelzell-Karzinom sind aber betagt und vertragen die Chemotherapie nicht. Darüber hinaus wissen wir, dass die Immuntherapie vor der Chemotherapie besser wirkt." Es wäre also notwendig, die Behandlung als Ersttherapie zu erproben. Auch alle Fragen möglicher Kombinationen mit Chemotherapie, Strahlenbehandlung etc. sind noch offen.

Entscheidend für die Zukunft der neuen Immuntherapie dürfte auch das Identifizieren der dafür geeigneten Patienten sein. Was beim Merkelzell-Karzinom, Melanom oder nichtkleinzelligem Lungenkarzinom offenbar funktioniert, versagt derzeit bei Dickdarmkrebs und Pankreaskarzinomen.

Der "fremde" Tumor

"Ich wünschte, ich wüsste, welche Patienten am meisten von der Behandlung profitieren. Bei Tumoren mit hoher Expression (Produktion; Anm.) von PD-1 oder PD-L1 Strukturen ist das mit größerer Wahrscheinlichkeit der Fall. Aber es gibt auch Patienten ohne dieses Merkmal, die ansprechen", sagte Chin.

Insgesamt herrscht unter den Onkologen die Meinung vor, dass Tumoren mit hoher genetischer Instabilität und vielen Mutationen durch die Immuntherapie besser angreifbar sind, weil sie immunologisch leichter als "fremd" erkannt werden. Beim Merkelzell-Karzinom ist das offenbar der Fall, weil es oft mit UV-Schäden von Hautzellen und/oder Polyomavirus-Infektionen einher gehen. Etwas anderes wäre es, wenn man durch Chemo- oder Radiotherapie künstlich Mutationen hervorrufen könnte, welche die Checkpoint-Inhibitoren wiederum besser wirksam machen.

Merck betreibt in Vevey in der Schweiz eines der größten europäischen Biotechnologie-Zentren. Dort werden unter anderem verschiedene Biotechnologie-Medikamente und auch Avelumab produziert.

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