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CRISPR/Cas9-Genscheren mittels Viren in Mausembryos eingebracht © APA
CRISPR/Cas9-Genscheren mittels Viren in Mausembryos eingebracht © APA

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Kaum beachtete Krebsmutationen eröffnen neuen Behandlungs-Ansatzpunkt

02.04.2020

Diese Meldung ist Teil einer wöchentlichen Zusammenfassung für den APA-Science-Newsletter Nr. 13/2020 und nicht zwingend tagesaktuell

Durch die Erforschung zahlreicher Mutationen, die bei Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom selten sind, hat ein Forscher in Kanada einen möglichen neuen Angriffspunkt zur Behandlung gefunden. Unter der Leitung des Österreichers Daniel Schramek brachten sie 500 Mutationen auf einmal in Mäuse ein. Im Fachblatt "Science" zeigen sie, dass der Großteil davon einen bestimmten Zell-Signalweg nützt.

Analysiert und vergleicht man das Genom von Tumoren bestimmter Art bei verschiedenen Patienten, offenbart sich eine ungeheure Vielfalt. Die Suche nach breit wirksamen Therapien wird durch diese mannigfaltigen Unterschiede entsprechend schwierig. Um trotzdem Behandlungsansätze zu entwickeln, mit denen möglichst vielen Krebspatienten geholfen werden kann, konzentrieren sich zahlreiche Forschungsgruppen auf Erbgut-Mutationen, die bei möglichst vielen Erkrankten auftreten. Solche häufigen Mutationen finden sich immerhin bei 30 bis 60 Prozent der Betroffenen, lassen sich aber vielfach schlecht mit bekannten Medikamenten ansteuern, erklärte Schramek.

Bisher wenig Beachtung wurde jenen Hunderten Mutationen geschenkt, die deutlich seltener - nämlich nur bei einem bis fünf Prozent - der Erkrankten auftreten. Das liegt daran, dass es aufwendig ist, diese nach jenen wenigen Genen zu durchforsten, die für die Tumorentwicklung tatsächlich bedeutend sind und bei denen eine Therapie ansetzen kann. Denn selbst wenn das gelingt, wäre der Ansatz nur bei sehr wenigen Erkrankten wirksam, was das Unterfangen auch wirtschaftlich weniger lukrativ macht.

484 seltene Mutationen in Maus studiert

Das Team um den am Mount Sinai Hospital in Toronto und der Universität Toronto (Kanada) tätigen Schramek hat sich nun diesem Thema auf neue Art und Weise angenommen. Die Wissenschafter brachten nicht eine solche seltene Mutation in eine Maus ein, um sie zu studieren, sondern sie brachten gleich 484 solcher Veränderungen im Zusammenhang mit Kopf-Hals-Karzinomen in ein Tier. Diese Krebsart betrifft den Rachen, den Kehlkopf, die Lippe sowie die Mundhöhle und steht mit Alkoholkonsum, Rauchen und HPV-Infektionen infolge von ungeschütztem Oralverkehr in Verbindung. Mit geschätzten 350.000 Menschen, die jährlich daran sterben, ist dies eine der häufigsten und gefährlichsten Tumor-Gruppen, schreiben Schramek und Kollegen.

Mittels Viren brachten die Wissenschafter CRISPR/Cas9-Genscheren über das Fruchtwasser in Mausembryos ein. Die Genscheren legten dann in der Haut und in den Schleimhäuten der Mundhöhle gezielt Erbgut still. So ließen sich in der heranwachsenden Maus alle Gene identifizieren, die einen Tumor auslösen. Durch diesen "genetischen Trick" konnten Schramek und Kollegen die zahlreichen fraglichen Erbgut-Teile in lediglich fünf Wochen studieren. Das reduzierte Zeit und Kosten sowie die Anzahl an benötigten Versuchstieren stark.

Krebs könnte weniger komplex sein als gedacht

Der neue Zugang offenbarte bisher unerkannte Zusammenhänge: Es zeigte sich nämlich, dass sehr viele dieser fast 500 unterschiedlichen Mutation im Endeffekt einen einzigen bestimmten Signalweg in Zellen ansprechen - den sogenannten NOTCH-Signalweg. "Die immense Komplexität von Krebs könnte sich also sehr viel einfacher entpuppen als sie bisher erscheint", so Schramek.

Die vielen Mutationen scheinen nämlich alle in etwa das gleiche zu tun. In der Arbeit zeigte sich, dass ungefähr 70 Prozent von Kopf-Hals-Karzinomen Genveränderungen tragen, die alle den gleichen NOTCH-Signalweg blockieren. Im Umkehrschluss dürfte dessen Aktivierung ein vielversprechender, gemeinsamer Ansatzpunkt für die Behandlung der Erkrankungen sein.

Weitere Ergebnisse zeigen, dass auch bei anderen Krebsarten wie Brustkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs mehrere Mutation im Endeffekt auf einen spezifischen Signalweg abzielen. Die Idee, Krebs in Zukunft Signalweg-abhängig zu behandeln, eröffne somit neue Sichtweisen im Bereich der personalisierten Medizin. Schramek und seine Kollegen sind nun u.a. auf der Suche nach Wirkstoffen und Therapie-Ideen, mit denen sich der NOTCH-Signalweg beeinflussen lässt.

Service: https://dx.doi.org/10.1126/science.aax0902

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