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Mäuse ohne MAGL-Aktivität waren vor einer Schädigung geschützt © APA
Mäuse ohne MAGL-Aktivität waren vor einer Schädigung geschützt © APA

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Forscher fanden möglichen Therapieansatz für seltene Lebererkrankung

14.05.2020

Wiener Forscher haben einen möglichen Therapieansatz für die nur schwer zu behandelnde seltene chronische entzündliche Lebererkrankung primär sklerosierende Cholangitis (PSC) gefunden. Michael Trauner und sein Team von der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der MedUni Wien hoffen auf die Hemmung des Fettstoffwechselenzyms MAGL, berichtete die MedUni.

Trauner und seine Kollegen haben schon bisher positive Wirkungen durch die Gabe synthetisch hergestellter Gallensäuren und Gallensäuren-Rezeptor-Agonisten gezeigt. Diese Therapieansätze werden laut einer Aussendung der MedUni bereits in klinischen Phase-III-Studien untersucht, jedoch gibt es derzeit noch keine zugelassene pharmakologische Therapie.

Besserer Schutz ohne MAGL

Um die Krankheitsmechanismen der PSC besser zu verstehen, untersuchte das Forschungsteam um Trauner nun die Funktionsweise des Fettstoffwechsel-Enzyms MAGL. Es zeigte sich, dass im Tiermodell, wo MAGL fehlt oder pharmakologisch gehemmt wurde, ein besserer Schutz vor einer Gallenwegs-Erkrankung gegeben war. Die Studie wurde im Magazin "Hepatology" publiziert.

Die PSC ist der MedUni zufolge eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose, sie kann zur Leberzirrhose und zu Gallengangskrebs führen. Davon betroffen sind 0,01 Prozent der Bevölkerung. Aber trotz ihrer Seltenheit ist die PSC für mehr als zehn Prozent aller Lebertransplantationen verantwortlich und damit in Europa die dritthäufigste Indikation für eine Lebertransplantation.

In jüngeren Studien unter Trauners Leitung wurden erste positive Wirkungen einer synthetisch hergestellten Gallensäure (norUDCA) und Gallensäuren-Rezeptor-Agonisten (Cilofexor) gezeigt. Bisher gibt es aber noch keine zugelassene pharmakologische Therapie der PSC. Um deren Mechanismen besser zu verstehen, thematisierte das Forschungsteam in der aktuellen Studie die Funktionsweise des Enzyms Monoacylglyceridlipase MAGL. Es spielt eine Schlüsselrolle im Fettabbau, jedoch war bisher wenig bekannt über dessen Verhalten bei Lebererkrankungen.

Trauners Hypothese war, dass der Fettsäuren-Stoffwechsel im Gallengangsepithel, also der inneren Zellschicht des Gallengangs, eine größere Rolle als bisher vermutet, spielen könne. Das MAGL wirkt in diesem Prozess als Regulator des Fettabbaus in einzelne Fettsäuren, die bei unkontrollierter Freisetzung zur Zellschädigung und Entzündung führen können. Bisher lag der Fokus diese Enzyme betreffend naturgemäß auf dem Gebiet der Fettleber; über ihre Rolle bei Gallenwegserkrankungen war bisher wenig bekannt.

Studie an Mäusen

Die Fragestellung im Mausmodell lautete, ob die Hemmung des Enzyms MAGL das Ausmaß der Leberschädigung lindern könne. So wurde in Mäusen mit fehlender oder medikamentös gehemmter MAGL eine Cholestase, also eine Störung der Gallesekretion, induziert. Zudem wurde ein pharmakologischer Hemmer der MAGL für PSC getestet.

Es zeigte sich, dass Mäuse ohne MAGL-Aktivität vor einer Schädigung geschützt waren und weniger Fibrose (Bindegewebsablagerungen) und Entzündung in der Leber aufwiesen. Als weiterer positiver Effekt war eine entzündungshemmende Wirkung im Darm mit einer Normalisierung des Mikrobioms zu beobachten. Das ist von Bedeutung, weil die PSC in rund siebzig Prozent der Fälle mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung assoziiert ist und entzündungshemmende Wirkungen im Darm auch auf die Leber positive Auswirkungen haben.

Das Ergebnis weist der MedUni zufolge auf einen möglichen immunometabolischen Therapieansatz durch gezielte Hemmung von MAGL hin. Die Forscher wünschen sich, diese Ansätze pharmakologisch zu testen. MAGL-Inhibitoren werden derzeit bereits vor allem für neurologische Erkrankungen und Krebserkrankungen klinisch entwickelt.

Trauner und sein Team planen auch klinische Pilotstudien bei PSC. MAGL-Hemmer könnten zum Beispiel als Kombinationstherapie mit anderen Gallensäuren-basierten Therapieverfahren in der Therapie der PSC oder anderer cholestatischer Lebererkrankungen zum Einsatz kommen.

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