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Gastbeitrag / Harald Sitte & Matthäus Willeit / Donnerstag 03.03.22

Psy­che­de­li­ka by chan­ce – über „Seren­di­pi­ty“ in der Erfor­schung von psy­cho­ak­ti­ven Substanzen

Mit dem Begriff „Psychedelika“ fasst man üblicherweise eine Gruppe von Substanzen zusammen, die eine Verwandtschaft mit Tryptamin aufweisen, einem Stoffwechselprodukt der Aminosäure Tryptophan. Tryptophan ist ein natürlicher Bestandteil vieler Nahrungsmittel. Da es im Körper zum Neurobotenstoff Serotonin verstoffwechselt wird, stehen Psychedelika und deren Wirkungen quasi per definitionem mit Serotonin in Verbindung.

Eine psychedelisch wirksame Substanz ist beispielsweise Psilocybin, ein Inhaltsstoff unterschiedlicher Kahlköpfe, also Pilzen der Gattung Ständerpilze, die als „Magic Mushrooms“, „Zauberpilze“ oder „narrische Schwammerl“ bezeichnet werden. Weitere psychedelische Substanzen sind Dimethyltryptamin (DMT), das in vielen Pflanzen gefunden wird und in Spuren auch im Gehirn von Säugetieren vorkommt, oder auch Bufotenin, das in der Haut von bestimmten Kröten gefunden wird.

Psilocybin ist allerdings die Vorstufe des eigentlichen Wirkstoffes, der die bewusstseinsverändernden Effekte hervorruft, dem Psilocin. Dabei muss der eigentliche Wirkstoff im Körper zunächst einmal dephosphoryliert werden und dadurch endogen aktiv werden – erst dann kann das entstehende Psilocin seine Wirkung entfalten. Die chemisch-strukturelle Ähnlichkeit zu Serotonin lässt die Wirkungen von Psilocin über Serotonin-Rezeptoren erfolgen, insbesondere über den Subtyp 2A, der von wesentlichen Wissenschaftler*innen übereinstimmend als Zielstruktur psychedelisch wirkender Substanzen angesehen wird (siehe auch Nichols, 2004). Andere psychedelisch wirksame Substanzen sind beispielsweise Lysergsäure-Diethylamid (LSD), das bereits Mitte des 20. Jahrhunderts von Albert Hofmann beschrieben wurde.

Schon auf Höhlenmalereien der Neusteinzeit in der algerischen Sahara werden Schamanen oder Priester mit entsprechenden Pilzen dargestellt.

Psychedelisch wirksame Substanzen in Pilzen sind schon lange Zeit bekannt und schon auf Höhlenmalereien der Neusteinzeit in der algerischen Sahara werden Schamanen oder Priester mit entsprechenden Pilzen dargestellt. Als das Wissen um die die Wirkung der Pilzinhaltsstoffe und anderer psychedelischer Substanzen in den 1960er Jahren weltweit begann, den kulturellen Mainstream der westlichen Welt zu erreichen, wurden Psychedelika in klinischen Studien untersucht und als Psychotherapie-unterstützende Substanz vorgeschlagen. Die klinische und grundwissenschaftliche Forschung kam Anfang der 1970er Jahre durch prohibitive Gesetze nahezu zum Erliegen: Erwerb, Besitz, Ein- und Ausfuhr sowie Weitergabe und Verkauf von LSD, Psilocybin oder Magic Mushrooms wurden strafbar.

Studien aus der Zeit vor deren Verbot legen eine therapeutische Wirksamkeit psychedelischer Substanzen bei affektiven Erkrankungen oder Substanzgebrauchsstörungen nahe. Da die damaligen Studien den methodischen Standards heutiger klinischer Prüfungen entsprechen, kann eine gesicherte Wirksamkeit aus den damaligen Daten nicht abgeleitet werden. Trotzdem, die damaligen Ergebnisse sind vielversprechend. Das innovative Potential und die Aussicht auf wirksamere Therapieverfahren in den letzten Jahren international zu einem neu erwachten Interesse an der Forschung über psychedelische Substanzen geführt. Eine Studie zur Behandlung depressiver Erkrankungen mit Psilocybin, durchgeführt nach heutigen Standards und erschienen letztes Jahr (Carhart-Harris et al., 2021), erregte viel Aufmerksamkeit da sie zeigen konnte, dass eine Behandlung mit Psilocybin einer Behandlung mit Escitalopram, einem zugelassenem und wirksamen Antidepressivum, zumindest ebenbürtig ist. Diesem Ansatz wird einiges zugetraut, sind doch die beobachteten Effekte sowohl rasch im Auftreten als auch länger anhaltend (Reiff et al., 2020). Vielversprechende Studien gibt es auch im Bereich der Substanzgebrauchsstörungen: Eine Behandlung mit Psilocybin führte in ersten Studien zu verringertem Konsum von Alkohol oder Nikotin.

Weiterführende Forschung bemüht sich jedoch um das tiefergehende Verständnis, wie die Wirkungen am Serotonin-Rezeptor 2A zustande kommen: Hier ist eine komplexe Wechselbeziehung mit der den Rezeptor umgebenden Plasmamembran, in die der Rezeptor ja eingebettet ist, gezeigt worden (Cao et al., 2022). Die Interaktion des Rezeptors mit einzelnen umgehenden Lipid-Molekülen war nicht nur entscheidend für das Bindungsverhalten des Rezeptors und die antidepressive Wirkung, sondern auch für Verhaltenseffekte, die mit halluzinogenen Eigenschaften einer Substanz in Verbindung gebracht werden. Diese könnten in Zukunft gezielt reduziert werden, sodass ein Therapeutikum aus der Gruppe der Psychedelika mit geringer oder gänzlich fehlender halluzinogene Wirkung denkbar wird. Derzeit ist aber nicht nur unklar, ob heute verwendete Tiermodelle für die antidepressiven Effekte von Psychedelika sinnvoll anwendbar sind, da die vielfältigen und unterschiedlichen Effekte psychedelischer Substanzen auch beim Menschen kaum verstanden oder systematisch beschreibbar sind.

Die vielfältigen und unterschiedlichen Effekte psychedelischer Substanzen beim Menschen werden kaum verstanden.

Auf der Suche nach neuen therapeutischen Möglichkeiten dürfen auch nicht die vielfältigen Ressourcen der „Neuen Psychoaktiven Substanzen“ (NPS) außer Acht gelassen werden, die häufig auch psychedelische oder halluzinogene Effekte aufweisen können. Diese Gruppe an Substanzen ist seit der Jahrtausendwende gewachsen. Einerseits ist die Entwicklung immer neuer Substanzen Folge legaler Hürden, da versucht wird, die prohibitive Verfolgung durch geänderte chemische Strukturen zu umgehen. Andererseits wurde die Gesetzeslage in den meisten westlichen Ländern dahingehend angepasst, dass kleinere Veränderungen nun ebenfalls eine strafrechtliche Begrenzung zulassen. Ungeachtet dieser legistischen Themen können die sehr unterschiedlichen NPS in ihrer komplexen Vielfalt der chemischen Möglichkeiten Stoffe beherbergen, die ebenfalls zu psychedelischen Wirkungen führen können und daher auch als Ko-Therapeutika zum Einsatz kommen können. Ein Beispiel hierzu stellt die Gruppe der (2-Aminopropyl)benzo[β]thiophene dar, die ursprünglich als Abkömmlinge von bekannten NPS mit klangvollen Straßennamen wie „Benzofury“ entwickelt wurden, auch typische, an „Ecstasy“ gemahnende Eigenschaften aufweisen – aber dann auch psychedelische Wirkungen hervorrufen (Rudin et al., 2021).

„Serendipity“ oder „Glückszufall“, der Chemiker Alfred Hoffmann war auf der Suche nach Kreislauf- und Blutdruck-wirksamen Substanzen. Eine davon nahm er zu sich, LSD. Am Fahrrad auf dem Weg nach Hause erlebte er die Welt anders. Ob ihm damals bewusst war, dass er, als erster überhaupt, eine psychedelische Substanz synthetisiert hatte, ist bis heute unklar. Man kann allerdings davon ausgehen, dass das an diesem Tag wenig relevant war.

 

 

LITERATUR:

Cao D, Yu J, Wang H, Luo Z, Liu X, He L, Qi J, Fan L, Tang L, Chen Z, Li J, Cheng J, Wang S. Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science. 2022 Jan 28;375(6579):403-411. doi: 10.1126/science.abl8615. Epub 2022 Jan 27. PMID: 35084960.

Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, Baker-Jones M, Murphy-Beiner A, Murphy R, Martell J, Blemings A, Erritzoe D, Nutt DJ. Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression. N Engl J Med. 2021 Apr 15;384(15):1402-1411. doi: 10.1056/NEJMoa2032994. PMID: 33852780.

Nichols DE. Hallucinogens. Pharmacol Ther. 2004 Feb;101(2):131-81. doi: 10.1016/j.pharmthera.2003.11.002. PMID: 14761703.

Reiff CM, Richman EE, Nemeroff CB, Carpenter LL, Widge AS, Rodriguez CI, Kalin NH, McDonald WM; the Work Group on Biomarkers and Novel Treatments, a Division of the American Psychiatric Association Council of Research. Psychedelics and Psychedelic-Assisted Psychotherapy. Am J Psychiatry. 2020 May 1;177(5):391-410. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19010035. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32098487.

Rudin D, McCorvy JD, Glatfelter GC, Luethi D, Szöllősi D, Ljubišić T, Kavanagh PV, Dowling G, Holy M, Jaentsch K, Walther D, Brandt SD, Stockner T, Baumann MH, Halberstadt AL, Sitte HH. (2-Aminopropyl)benzo[β]thiophenes (APBTs) are novel monoamine transporter ligands that lack stimulant effects but display psychedelic-like activity in mice. Neuropsychopharmacology. 2021 Nov 8. doi: 10.1038/s41386-021-01221-0. Epub ahead of print. PMID: 34750565.

Kurzportrait

Harald Sitte ist Psychopharmakologe an der MedUni Wien. Der Schwerpunkt seiner wissenschaftlichen Tätigkeit ist die Untersuchung von Psychopharmaka und deren molekularem Wirkmechanismus mit Schwerpunkt Neurotransmitter-Transportern und deren Funktionsweise. Neben der Forschung engagiert sich Sitte als Lehrender sowie in unterschiedlichen Gremien an der MedUni Wien.

Matthäus Willeit ist Psychiater an der MedUni Wien. Der Schwerpunkt seiner Tätigkeit ist die psychopharmakologische Behandlung psychiatrischer Erkrankungen. Wissenschaftlich beschäftigt er sich vor allem mit bildgebenden Verfahren wie Positronen-Emissionstomographie mit denen man Moleküle im lebenden Gehirn gezielt darstellen kann. Seit einem mehrjährigen Forschungsaufenthalt in Toronto, Kanada, beschäftigt er sich vor allem mit Grundlagen und Entstehung psychotischer Erkrankungen.

Gemeinsam haben Sitte und Willeit das Zentrum für Suchtforschung „AddRess“ an der Meduni Wien aufgebaut.

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