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Gastbeitrag / Harald Sitte & Matthäus Willeit / Donnerstag 03.03.22

Psy­che­de­li­ka by chan­ce – über „Seren­di­pi­ty“ in der Erfor­schung von psy­cho­ak­ti­ven Substanzen

Mit dem Begriff „Psy­che­de­li­ka“ fasst man übli­cher­wei­se eine Grup­pe von Sub­stan­zen zusam­men, die eine Ver­wandt­schaft mit Trypt­a­min auf­wei­sen, einem Stoff­wech­sel­pro­dukt der Ami­no­säu­re Tryp­tophan. Tryp­tophan ist ein natür­li­cher Bestand­teil vie­ler Nah­rungs­mit­tel. Da es im Kör­per zum Neu­ro­bo­ten­stoff Sero­to­nin ver­stoff­wech­selt wird, ste­hen Psy­che­de­li­ka und deren Wir­kun­gen qua­si per defi­ni­tio­nem mit Sero­to­nin in Verbindung.

Eine psy­che­de­lisch wirk­sa­me Sub­stanz ist bei­spiels­wei­se Psi­lo­cy­bin, ein Inhalts­stoff unter­schied­li­cher Kahl­köp­fe, also Pil­zen der Gat­tung Stän­der­pil­ze, die als „Magic Mushrooms“, „Zau­ber­pil­ze“ oder „nar­ri­sche Schwam­merl“ bezeich­net wer­den. Wei­te­re psy­che­de­li­sche Sub­stan­zen sind Dime­thyl­trypt­a­min (DMT), das in vie­len Pflan­zen gefun­den wird und in Spu­ren auch im Gehirn von Säu­ge­tie­ren vor­kommt, oder auch Bufo­tenin, das in der Haut von bestimm­ten Krö­ten gefun­den wird.

Psi­lo­cy­bin ist aller­dings die Vor­stu­fe des eigent­li­chen Wirk­stof­fes, der die bewusst­seins­ver­än­dern­den Effek­te her­vor­ruft, dem Psi­lo­cin. Dabei muss der eigent­li­che Wirk­stoff im Kör­per zunächst ein­mal dephos­pho­ry­liert wer­den und dadurch endo­gen aktiv wer­den – erst dann kann das ent­ste­hen­de Psi­lo­cin sei­ne Wir­kung ent­fal­ten. Die che­misch-struk­tu­rel­le Ähn­lich­keit zu Sero­to­nin lässt die Wir­kun­gen von Psi­lo­cin über Sero­to­nin-Rezep­to­ren erfol­gen, ins­be­son­de­re über den Sub­typ 2A, der von wesent­li­chen Wissenschaftler*innen über­ein­stim­mend als Ziel­struk­tur psy­che­de­lisch wir­ken­der Sub­stan­zen ange­se­hen wird (sie­he auch Nichols, 2004). Ande­re psy­che­de­lisch wirk­sa­me Sub­stan­zen sind bei­spiels­wei­se Lys­erg­säu­re-Diethyl­amid (LSD), das bereits Mit­te des 20. Jahr­hun­derts von Albert Hof­mann beschrie­ben wurde.

Schon auf Höh­len­ma­le­rei­en der Neustein­zeit in der alge­ri­schen Saha­ra wer­den Scha­ma­nen oder Pries­ter mit ent­spre­chen­den Pil­zen dargestellt.

Psy­che­de­lisch wirk­sa­me Sub­stan­zen in Pil­zen sind schon lan­ge Zeit bekannt und schon auf Höh­len­ma­le­rei­en der Neustein­zeit in der alge­ri­schen Saha­ra wer­den Scha­ma­nen oder Pries­ter mit ent­spre­chen­den Pil­zen dar­ge­stellt. Als das Wis­sen um die die Wir­kung der Pil­z­in­halts­stof­fe und ande­rer psy­che­de­li­scher Sub­stan­zen in den 1960er Jah­ren welt­weit begann, den kul­tu­rel­len Main­stream der west­li­chen Welt zu errei­chen, wur­den Psy­che­de­li­ka in kli­ni­schen Stu­di­en unter­sucht und als Psy­cho­the­ra­pie-unter­stüt­zen­de Sub­stanz vor­ge­schla­gen. Die kli­ni­sche und grund­wis­sen­schaft­li­che For­schung kam Anfang der 1970er Jah­re durch pro­hi­bi­ti­ve Geset­ze nahe­zu zum Erlie­gen: Erwerb, Besitz, Ein- und Aus­fuhr sowie Wei­ter­ga­be und Ver­kauf von LSD, Psi­lo­cy­bin oder Magic Mushrooms wur­den strafbar.

Stu­di­en aus der Zeit vor deren Ver­bot legen eine the­ra­peu­ti­sche Wirk­sam­keit psy­che­de­li­scher Sub­stan­zen bei affek­ti­ven Erkran­kun­gen oder Sub­stanz­ge­brauchs­stö­run­gen nahe. Da die dama­li­gen Stu­di­en den metho­di­schen Stan­dards heu­ti­ger kli­ni­scher Prü­fun­gen ent­spre­chen, kann eine gesi­cher­te Wirk­sam­keit aus den dama­li­gen Daten nicht abge­lei­tet wer­den. Trotz­dem, die dama­li­gen Ergeb­nis­se sind viel­ver­spre­chend. Das inno­va­ti­ve Poten­ti­al und die Aus­sicht auf wirk­sa­me­re The­ra­pie­ver­fah­ren in den letz­ten Jah­ren inter­na­tio­nal zu einem neu erwach­ten Inter­es­se an der For­schung über psy­che­de­li­sche Sub­stan­zen geführt. Eine Stu­die zur Behand­lung depres­si­ver Erkran­kun­gen mit Psi­lo­cy­bin, durch­ge­führt nach heu­ti­gen Stan­dards und erschie­nen letz­tes Jahr (Car­hart-Har­ris et al., 2021), erreg­te viel Auf­merk­sam­keit da sie zei­gen konn­te, dass eine Behand­lung mit Psi­lo­cy­bin einer Behand­lung mit Esci­talo­pram, einem zuge­las­se­nem und wirk­sa­men Anti­de­pres­si­vum, zumin­dest eben­bür­tig ist. Die­sem Ansatz wird eini­ges zuge­traut, sind doch die beob­ach­te­ten Effek­te sowohl rasch im Auf­tre­ten als auch län­ger anhal­tend (Reiff et al., 2020). Viel­ver­spre­chen­de Stu­di­en gibt es auch im Bereich der Sub­stanz­ge­brauchs­stö­run­gen: Eine Behand­lung mit Psi­lo­cy­bin führ­te in ers­ten Stu­di­en zu ver­rin­ger­tem Kon­sum von Alko­hol oder Nikotin.

Wei­ter­füh­ren­de For­schung bemüht sich jedoch um das tie­fer­ge­hen­de Ver­ständ­nis, wie die Wir­kun­gen am Sero­to­nin-Rezep­tor 2A zustan­de kom­men: Hier ist eine kom­ple­xe Wech­sel­be­zie­hung mit der den Rezep­tor umge­ben­den Plas­ma­mem­bran, in die der Rezep­tor ja ein­ge­bet­tet ist, gezeigt wor­den (Cao et al., 2022). Die Inter­ak­ti­on des Rezep­tors mit ein­zel­nen umge­hen­den Lipid-Mole­kü­len war nicht nur ent­schei­dend für das Bin­dungs­ver­hal­ten des Rezep­tors und die anti­de­pres­si­ve Wir­kung, son­dern auch für Ver­hal­tens­ef­fek­te, die mit hal­lu­zi­no­ge­nen Eigen­schaf­ten einer Sub­stanz in Ver­bin­dung gebracht wer­den. Die­se könn­ten in Zukunft gezielt redu­ziert wer­den, sodass ein The­ra­peu­ti­kum aus der Grup­pe der Psy­che­de­li­ka mit gerin­ger oder gänz­lich feh­len­der hal­lu­zi­no­ge­ne Wir­kung denk­bar wird. Der­zeit ist aber nicht nur unklar, ob heu­te ver­wen­de­te Tier­mo­del­le für die anti­de­pres­si­ven Effek­te von Psy­che­de­li­ka sinn­voll anwend­bar sind, da die viel­fäl­ti­gen und unter­schied­li­chen Effek­te psy­che­de­li­scher Sub­stan­zen auch beim Men­schen kaum ver­stan­den oder sys­te­ma­tisch beschreib­bar sind.

Die viel­fäl­ti­gen und unter­schied­li­chen Effek­te psy­che­de­li­scher Sub­stan­zen beim Men­schen wer­den kaum verstanden.

Auf der Suche nach neu­en the­ra­peu­ti­schen Mög­lich­kei­ten dür­fen auch nicht die viel­fäl­ti­gen Res­sour­cen der „Neu­en Psy­cho­ak­ti­ven Sub­stan­zen“ (NPS) außer Acht gelas­sen wer­den, die häu­fig auch psy­che­de­li­sche oder hal­lu­zi­no­ge­ne Effek­te auf­wei­sen kön­nen. Die­se Grup­pe an Sub­stan­zen ist seit der Jahr­tau­send­wen­de gewach­sen. Einer­seits ist die Ent­wick­lung immer neu­er Sub­stan­zen Fol­ge lega­ler Hür­den, da ver­sucht wird, die pro­hi­bi­ti­ve Ver­fol­gung durch geän­der­te che­mi­sche Struk­tu­ren zu umge­hen. Ande­rer­seits wur­de die Geset­zes­la­ge in den meis­ten west­li­chen Län­dern dahin­ge­hend ange­passt, dass klei­ne­re Ver­än­de­run­gen nun eben­falls eine straf­recht­li­che Begren­zung zulas­sen. Unge­ach­tet die­ser legis­ti­schen The­men kön­nen die sehr unter­schied­li­chen NPS in ihrer kom­ple­xen Viel­falt der che­mi­schen Mög­lich­kei­ten Stof­fe beher­ber­gen, die eben­falls zu psy­che­de­li­schen Wir­kun­gen füh­ren kön­nen und daher auch als Ko-The­ra­peu­ti­ka zum Ein­satz kom­men kön­nen. Ein Bei­spiel hier­zu stellt die Grup­pe der (2‑Aminopropyl)benzo[β]thiophene dar, die ursprüng­lich als Abkömm­lin­ge von bekann­ten NPS mit klang­vol­len Stra­ßen­na­men wie „Ben­zo­f­u­ry“ ent­wi­ckelt wur­den, auch typi­sche, an „Ecsta­sy“ gemah­nen­de Eigen­schaf­ten auf­wei­sen – aber dann auch psy­che­de­li­sche Wir­kun­gen her­vor­ru­fen (Rudin et al., 2021).

„Seren­di­pi­ty“ oder „Glücks­zu­fall“, der Che­mi­ker Alfred Hoff­mann war auf der Suche nach Kreis­lauf- und Blut­druck-wirk­sa­men Sub­stan­zen. Eine davon nahm er zu sich, LSD. Am Fahr­rad auf dem Weg nach Hau­se erleb­te er die Welt anders. Ob ihm damals bewusst war, dass er, als ers­ter über­haupt, eine psy­che­de­li­sche Sub­stanz syn­the­ti­siert hat­te, ist bis heu­te unklar. Man kann aller­dings davon aus­ge­hen, dass das an die­sem Tag wenig rele­vant war.

 

 

LITE­RA­TUR:

Cao D, Yu J, Wang H, Luo Z, Liu X, He L, Qi J, Fan L, Tang L, Chen Z, Li J, Cheng J, Wang S. Struc­tu­re-based dis­co­very of non­hal­lu­ci­no­ge­nic psy­che­de­lic ana­logs. Sci­ence. 2022 Jan 28;375(6579):403–411. doi: 10.1126/science.abl8615. Epub 2022 Jan 27. PMID: 35084960.

Car­hart-Har­ris R, Giri­bal­di B, Watts R, Baker-Jones M, Mur­phy-Bei­ner A, Mur­phy R, Mar­tell J, Ble­mings A, Errit­zoe D, Nutt DJ. Tri­al of Psi­lo­cy­bin ver­sus Esci­talo­pram for Depres­si­on. N Engl J Med. 2021 Apr 15;384(15):1402–1411. doi: 10.1056/NEJMoa2032994. PMID: 33852780.

Nichols DE. Hal­lu­ci­no­gens. Phar­ma­col Ther. 2004 Feb;101(2):131–81. doi: 10.1016/j.pharmthera.2003.11.002. PMID: 14761703.

Reiff CM, Rich­man EE, Nemer­off CB, Car­pen­ter LL, Widge AS, Rodri­guez CI, Kalin NH, McDo­nald WM; the Work Group on Bio­mar­kers and Novel Tre­at­ments, a Divi­si­on of the Ame­ri­can Psych­iatric Asso­cia­ti­on Coun­cil of Rese­arch. Psy­che­de­lics and Psy­che­de­lic-Assis­ted Psy­cho­the­ra­py. Am J Psych­ia­try. 2020 May 1;177(5):391–410. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19010035. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32098487.

Rudin D, McCor­vy JD, Glat­fel­ter GC, Lue­thi D, Szöl­lő­si D, Lju­bišić T, Kava­nagh PV, Dow­ling G, Holy M, Jaentsch K, Walt­her D, Brandt SD, Stock­ner T, Bau­mann MH, Hal­ber­stadt AL, Sit­te HH. (2‑Aminopropyl)benzo[β]thiophenes (APBTs) are novel monoa­mi­ne trans­por­ter ligan­ds that lack sti­mu­lant effects but dis­play psy­che­de­lic-like acti­vi­ty in mice. Neu­ro­psy­cho­phar­ma­co­lo­gy. 2021 Nov 8. doi: 10.1038/s41386-021–01221‑0. Epub ahead of print. PMID: 34750565.

Kurzportrait

Harald Sit­te ist Psy­cho­phar­ma­ko­lo­ge an der Med­Uni Wien. Der Schwer­punkt sei­ner wis­sen­schaft­li­chen Tätig­keit ist die Unter­su­chung von Psy­cho­phar­ma­ka und deren mole­ku­la­rem Wirk­me­cha­nis­mus mit Schwer­punkt Neu­ro­trans­mit­ter-Trans­por­tern und deren Funk­ti­ons­wei­se. Neben der For­schung enga­giert sich Sit­te als Leh­ren­der sowie in unter­schied­li­chen Gre­mi­en an der Med­Uni Wien.

Mat­thä­us Wil­leit ist Psych­ia­ter an der Med­Uni Wien. Der Schwer­punkt sei­ner Tätig­keit ist die psy­cho­phar­ma­ko­lo­gi­sche Behand­lung psych­ia­tri­scher Erkran­kun­gen. Wis­sen­schaft­lich beschäf­tigt er sich vor allem mit bild­ge­ben­den Ver­fah­ren wie Posi­tro­nen-Emis­si­ons­to­mo­gra­phie mit denen man Mole­kü­le im leben­den Gehirn gezielt dar­stel­len kann. Seit einem mehr­jäh­ri­gen For­schungs­auf­ent­halt in Toron­to, Kana­da, beschäf­tigt er sich vor allem mit Grund­la­gen und Ent­ste­hung psy­cho­ti­scher Erkrankungen.

Gemein­sam haben Sit­te und Wil­leit das Zen­trum für Sucht­for­schung „AddRess“ an der Med­uni Wien aufgebaut.

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