Die Zellen des Menschen erneuern sich ständig. Die Grundbausteine dafür werden in Abermilliarden sogenannter Ribosomen - das sind die zellulären"Proteinfabriken" - produziert. In Krebszellen ist eine erhöhte Ribosomen-Neubildung zu beobachten. Grazer Biowissenschafter suchen daher nach Wegen, wie man in Tumorzellen die Ribosom-Neubildung von außen besser steuern könnte. Sie sind auf einen Hemmstoff mit Potenzial gestoßen, teilte die Universität Graz mit.

Biologische Prozesse in Zellen werden durch Tausende verschiedene Proteine und Proteinkomplexe gesteuert. Ihre eigentliche Herstellung erfolgt am sogenannten Ribosom, wo Aminosäuren zu Ketten zusammengebaut werden, die gefaltet das gewünschte Protein bilden. Beim Tumorwachstum spielen Ribosomen eine besondere Rolle, denn Zellen, die sich schnell teilen, müssen sehr schnell neue Ribosomen produzieren.

Vielversprechender Angriffspunkt

Aus Sicht der Wissenschaft bietet die übermäßige Ribosomen-Entstehung in Krebszellen somit zugleich einen vielversprechenden Angriffspunkt zur Eindämmung des Tumorwachstums. "Wenn wir die Neubildung von Ribosomen hemmen, könnte das ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung effektiver Medikamente zur Tumorbehandlung sein", führte dazu Helmut Bergler vom Institut für Molekulare Biowissenschaften der Universität Graz aus.

Die gewöhnliche Produktion der Ribosomen ist jedoch ein hochgradig komplexer Vorgang, der das exakte Zusammenspiel von zahlreichen Biogenesefaktoren und Einzelschritte notwendig macht. Einzelne entscheidende Schritte der Reifung der zellulären Proteinfabriken sind aufgeklärt, doch wie die aus unterschiedlichen Eiweißen und mehreren ribosomalen RNA-Molekülen bestehenden ribosomalen Untereinheiten ineinandergefügt und in die richtige Struktur gefaltet werden, ist immer noch nicht vollständig verstanden. Noch weniger, wie man die Teilschritte hemmen kann. Forscher machen sich daher gezielt auf die Suche nach entsprechenden Substanzen.

Bis jetzt ist nur ein spezifischer Inhibitor der Ribosomenbiogenese bekannt, die heterozyklische borhältige Verbindung Diazaborin. Berglers Team hat gemeinsam mit Forschenden vom Research Institute of Molecular Pathology (Wien) entschlüsselt, wie diese chemische Verbindung die Neubildung von Ribosomen stoppt. Die Ergebnisse wurden am 9. Juni im Online Fachjournal "Nature Communications" veröffentlicht.

Forscher untersuchten Schlüsselmechanismus

Durchgeführt wurde die Studie von der Grazer Arbeitsgruppe in Kooperation mit dem Team um David Haselbach vom Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) und Victor-Valentin Hodirnau vom Institute of Science and Technology (IST). Die Wissenschafter haben dabei einen Schlüsselmechanismus und die Rolle eines spezifischen Proteins namens Drg1 genauer untersucht. Wie sie erkannten, katalysiert Drg1 die Freisetzung und Ablöse eines Reifungsfaktors. Eine Blockade von Drg1 würde demnach den Prozess der Ribosom-Neubildung unterbinden.

Dies konnten die Forscher durch Verwendung des Wirkstoffes Diazaborin tatsächlich zeigen. "Die Hemmung von Drg1 durch Diazaborin erfolgt durch einen neuartigen Mechanismus und blockiert effizient die Entstehung neuer Ribosomen", unterstrich Erstautor Michael Prattes das Ergebnis ihrer Experimente. Das Team hat in der Studie erstmals auch die Struktur von Drg1 im Zusammenhang mit Diazaborin bestimmen können. Laut den Forschern könnten die Erkenntnisse in Zukunft wichtig sein, um effektive Anti-Krebs-Medikamente zu entwickeln.

Service: Prattes et.al. "Structural basis for inhibition of the AAA-ATPase Drg1 by diazaborine", Nature Communications, Juni 2021, Doi: 10.1038/s41467-021-23854-x