Ein Mangel des fettspaltenden Enzyms Lysosomale Säurelipase (LAL) kann eine Leberentzündung (Hepatitis) verursachen. Med Uni Graz-Forschende haben einen Wirkstoff getestet, der eine Verbesserung der Enzymersatztherapie sein könnte. Es handelt sich um ein Bindemolekül für ein intrazelluläres Rezeptorprotein, welches Potenzial zeige, "Stoffwechsel und Entzündungsprozesse in der Leber, die an der Entstehung von Leberentzündung beteiligt sind, zu verbessern", so die Med Uni.

Der Lysosomale Säurelipase-Mangel (LAL-Mangel) wird als seltene Stoffwechselerkrankung angesehen, die genetisch bedingt ist. Im gesunden Organismus spaltet die in den Lysosomen - den "Recyclingzellen" der Zelle - befindliche LAL die Lipide (Fette) auf und ermöglicht dem Körper die weitere Verwertung im Rahmen des Fettstoffwechsels. Ein Mangel des Enzyms führt jedoch dazu, dass Fette und Cholesterinester übermäßig in verschiedenen Geweben angehäuft werden - die Zellen verfetten, was wiederum in Organschäden münden kann.

Durch die vermehrte Einlagerung von Cholesterin und Triglyceriden z. B. in den Leberzellen werden diese in ihrer Funktion zunehmend geschädigt, bis hin zum Leberversagen. "Wenn diese Fette in den Zellen nicht abgebaut werden, führt das zu Entzündungen, die besonders stark die Leber betreffen können", erklärte die Biochemikerin Dagmar Kratky vom Gottfried Schatz Forschungszentrum der Medizinischen Universität Graz. Ihr Team hat sich auf Lipidhydrolasen, die die Speicherung und den Abbau von Fetten regulieren, spezialisiert.

Lanifibranor: Neuer Wirkstoff hilft den "Recyclingzentren" der Zellen

Die neuen Studienergebnisse, die sie gemeinsam mit Kollegen aus Kopenhagen jüngst im Journal "Gastro Hep Advances" veröffentlicht hat, legen nahe, dass der Rezeptor-Agonist Lanifibranor positive Effekte auf Leberentzündungen und Fettstoffwechselstörungen bei LAL-Mangel hat. "Menschen, die an LAL-Mangel leiden, könnten von der neuen Behandlungsmethode profitieren, da die Erkrankung nur bedingt durch eine extrem teure Enzymersatztherapie behandelt werden kann", hielt Kratky fest.

Die Erkrankung kann bereits im Säuglingsalter zutage treten und wird dann auch als Morbus Wolman bezeichnet, die in acht von zehn Fällen zum Tod innerhalb des ersten Lebensjahres führt. Bei verminderter Aktivität von LAL, kann die Erkrankung im Kindes- und Erwachsenenalter zu Symptomen führen, die in den meisten Fällen noch vor dem zwölften Lebensjahr auftreten. Sie kann im Erwachsenenalter zu einer Leberfibrose und dann Leberzirrhose führen.

Reduziert Leberschäden und verbessert Blutfettwerte bei LAL-Mangel

In der Studie wurden Mäuse mit LAL-Mangel 21 Tage lang täglich mit Lanifibranor behandelt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung das Gewicht der Organe leicht veränderte, die Leberfettwerte unverändert blieben, jedoch Anzeichen von Leberschädigungen und entzündungsrelevante Proteine in der Leber reduziert wurden. Zudem stieg der Gehalt an Proteinen, die für die Energieproduktion in Zellen wichtig sind, und die Blutfettwerte verbesserten sich.

Die Effekte auf die Leberentzündung und die verbesserten Blutfettwerte würden darauf hindeuten, dass eine Kombination des Wirkstoffkandidaten und Enzymersatztherapie bei LAL-Mangel eine vielversprechende neue Behandlungskombination darstellen könnte. Um die Wirksamkeit am Menschen zu bewerten, seien weitere Studien und klinische Tests notwendig, wurde betont. "Diese neuen Erkenntnisse bieten Hoffnung auf eine zusätzliche, verbesserte Behandlungsmöglichkeit für Patientinnen und Patienten mit LAL-Mangel und könnten einen wichtigen Schritt in der medizinischen Forschung darstellen", resümierte Kratky.

An der Med Uni Graz wird im Rahmen des Spezialforschungsbereichs (SFB) Lipidhydrolyse seit 2018 an Lipidhydrolasen geforscht. Die erste Förderperiode brachte spannende Ergebnisse hervor: 210 Lipidhydrolasen konnten identifiziert und teilweise schon charakterisiert werden. Weitergehende Untersuchungen konnten die physiologische Wirkung einiger der neu identifizierten Lipidhydrolasen in verschiedenen Zellen und Organen nachweisen. Dies führte zur Entdeckung neuartiger Regulationsmechanismen bei durch Fett bedingten Stoffwechselerkrankungen und Krebs. Je besser die komplexen Reaktionsprozesse des Fettabbaus verstanden werden, desto eher können Ursachen von Stoffwechselerkrankungen entschlüsselt und neue Behandlungsstrategien gefunden werden. Die Förderung wurde bereits im Vorjahr um vier weitere Jahre verlängert.

Service: Lanifibranor reduces inflammation and improves dyslipidemia in lysosomal acid lipase-deficient mice, https://go.apa.at/8NbUi23r